[发明专利]激酶抑制剂在制备雄性避孕药品或者制品中的应用

说明书

本申请涉及激酶抑制剂在制备雄性避孕药品或者制品中的应用，抑制剂为N‑[2‑(3,4‑二氢‑3‑氧代‑2‑喹喔啉基)‑4‑(1‑甲基乙基)苯基]‑2‑噻吩甲酰胺、其药学上可接受的盐、溶剂化物和药学上可接受的盐的溶剂化物中的至少一种。该激酶抑制剂能够降低附睾尾中精子浓度，以抑制精子形成，并且不会对精原细胞产生影响。停药后，精子形成会恢复到给药前水平，实现可逆避孕。相对于已有的抑制睾酮生成的男性避孕药，该激酶抑制剂不会影响睾酮等雄性激素的合成，因而雄性性征不会出现改变，性生活质量不会降低。

技术领域

本申请涉及激酶抑制剂的应用技术领域，尤其涉及激酶抑制剂在制备雄性避孕药品或者制品中的应用。

背景技术

现有技术中，男性的避孕方式一般包括避孕套和输精管结扎方式。研究表明，避孕套的避孕率不能保证100％，且会降低性生活的质量；而输精管结扎属于一种有创方式，术后有并发出血的危险等，存在诸多弊端。此外，如输精管结扎病人希望恢复生育能力，需再进行手术对输精管进行复通，风险加大。因此，高效、安全、简便、无创的用于雄性的可逆性避孕方式亟待。

发明内容

弱精子症是男性不育的常见病因之一，而细胞信号传导系统对精子的活力有重要影响。磷脂酞肌醇3激酶(PI3K)是近年来发现的细胞内肌醇磷脂信使系统的重要组成部分，Feng等于1998年发现小鼠精子上有PI3K的表达，并经现代研究证实PI3K的特异性抑制剂LY294002能增强人类精子的运动能力和精卵结合能力而不影响顶体反应。

有鉴于此，本申请的目的在于至少提供一种将激酶抑制剂应用于雄性避孕的用途。

本申请实施例公开了激酶抑制剂在制备雄性避孕药品或者制品中的应用，所述抑制剂为N-[2-(3,4-二氢-3-氧代-2-喹喔啉基)-4-(1-甲基乙基)苯基]-2-噻吩甲酰胺、其药学上可接受的盐、溶剂化物和药学上可接受的盐的溶剂化物中的至少一种。

在本申请实施例中，所述药品或制品由包含所述抑制剂的溶液制备而得。

在本申请实施例中，所述抑制剂能够降低附睾尾中精子浓度，以抑制精子形成，所述抑制剂产生抑制的作用浓度不高于100mg/kg体重。

第二方面，本申请实施例公开了一种雄性避孕药品或者制品，为N-[2-(3,4-二氢-3-氧代-2-喹喔啉基)-4-(1-甲基乙基)苯基]-2-噻吩甲酰胺、其药学上可接受的盐、溶剂化物和药学上可接受的盐的溶剂化物中的至少一种。

在本申请实施例中，所述药学上可接受的盐选自氯盐、溴盐、乳清酸盐、天冬氨酸盐、酸式天冬氨酸盐、酸式柠檬酸盐、柠檬酸镁盐、磷酸盐、酸式磷酸盐、延胡索酸盐、酸式延胡索酸盐、延胡索酸镁盐、乳酸盐、马来酸盐、酸式马来酸盐、草酸盐、酸式草酸盐、巴莫酸盐、酸式巴莫酸盐、硫酸盐、酸式硫酸盐、磷酸葡萄糖盐、酒石酸盐、酸式酒石酸盐、甘油磷酸盐、粘酸盐、酒石酸镁盐、2-氨基一乙磺酸盐、2-氨基乙磺酸镁盐、甲磺酸盐、酒石酸胆碱盐、三氯乙酸盐和三氟乙酸盐。

在本申请实施例中，所述溶剂化物选自乙醇、丙酮或二甲基亚砜的溶剂化物。

与现有技术相比，本申请至少具有以下有益效果：

本申请发现了一种激酶抑制剂能够降低附睾尾中精子浓度，以抑制精子形成，并且不会对精原细胞产生影响。停药后，精子形成会恢复到给药前水平，实现可逆避孕。相对于已有的抑制睾酮生成的男性避孕药，该激酶抑制剂不会影响睾酮等雄性激素的合成，因而雄性性征不会出现改变，性生活质量不会降低。

附图说明

图1为实施例1中Phos-tag PAGE分析YZJ处理后STK33磷酸化条带的变化。标注星号的条带为磷酸化STK33。

图2为实施例2中单次腹腔注射YZJ后小鼠7天的体重(A)及睾丸指数(B)的变化；图2A中箭头标注的是给药时间点；图2B中“ns”表示无统计学差异。