[发明专利]12-HEPE或其药学上可接受的脂肪酸改善精子发生障碍的应用

说明书

本发明公开了12‑HEPE或其药学上可接受的脂肪酸的新应用，包括12‑HEPE或其药学上可接受的脂肪酸在制备治疗NOA药物中的应用。本发明使用12‑HEPE或其药学上可接受的脂肪酸能够通过促进小鼠经白消安损伤内源性精原细胞增殖和分化发挥治疗作用，实验证明，在白消安诱导的NOA小鼠中灌胃12‑HEPE，可以观察到睾丸恢复生精上皮厚度及完整性、附睾尾精子浓度，同时促进精原细胞的增殖分化和支持细胞旁分泌因子的表达，因此可作为改善NOA小鼠睾丸精子发生功能障碍的新靶点，为治疗非梗阻性无精子症提供了新方法。

技术领域

本发明属生物医药领域，具体涉及12-HEPE或其药学上可接受的脂肪酸在改善精子发生障碍方面的应用。

背景技术

男性不育已成为人类健康的一个重要问题。在全球范围内，超过10％的夫妇无法生育，男性因素占不孕的一半。男性不育最常见的原因是原发性睾丸功能障碍，通常以精子发生异常为特征，临床表现为非梗阻性无精子症(non-obstructive azoospermia,NOA)。

精子发生是精原细胞经过有丝分裂、减数分裂、精子发生和精子释放等阶段产生精子细胞的精确过程。精子发生受独特的睾丸微环境调控，该微环境由支持细胞、间质细胞、管周肌样细胞及其分泌体组成，包括骨形态发生蛋白(BMPs)、胶质源神经营养因子(GDNF)、集落刺激因子1(CSF-1)和成纤维细胞生长因子2(FGF2)。然而，这些睾丸细胞以及微环境成分在精子发生中的具体作用尚不清楚，这限制了男性不育的医疗范围。

既往研究表明，GDNF、褪黑素、肝脏生长因子(LGF)等因子可部分恢复白消安诱导的非阻塞性无精子小鼠模型后的精子发生。此外，维甲酸(RA)，一个小的极性分子，已经被证明可以通过激活维生素A诱导未分化的精原细胞向分化的精原细胞的转化。虽然在小鼠中有许多促进精子发生的因素，但对精原细胞再生的细胞和分子机制仍然知之甚少。因此，优化内源性精原细胞再生反应将为治疗男性不育提供新的策略。

在人类的饮食结构中脂肪类和油类可以占到30％是重要的能量代谢营养物质并参与细胞膜组成，主要分为饱和脂肪酸和不饱和脂肪酸，其中Omega-3多不饱和脂肪酸主要包括：α- 亚麻酸(ALA)、二十碳五烯酸(EPA)、二十二碳六烯酸(DHA)，是细胞膜磷脂结构的重要组织部分，同时还是细胞代谢的能量供体，参与细胞信号传导。Omega-3多不饱和脂肪酸通过环氧合酶(COX)、脂氧合酶(LOX)和细胞色素P450(CYP)途径催化生成各种代谢产物。越来越明显的是，EPA和DHA的大部分生理效应是通过它们的代谢产物介导的。12-HEPE为Omega-3 的代谢产物，参与了许多生理过程的调节。睾丸和精子具有一种特殊的脂质成分，富含多不饱和脂肪酸。精子发生的过程包括一系列的增殖阶段、分化和随后的分裂到有丝分裂、减数分裂和精子成熟。每个阶段都涉及不同的细胞类型，包括精原细胞、精母细胞和精子细胞，在整个精子发生过程中脂滴增加。支持细胞是精子发生的支持细胞，在精子发生的内分泌和旁分泌调控中起着重要的作用。这种现象表明在精子发生过程中脂质代谢改变和生育能力之间存在密切的联系。

发明内容

发明目的：提供一种12-HEPE或其药学上可接受的脂肪酸的新应用，能够有效改善精子发生障碍。

技术方案：

本发明提供了12-HEPE或其药学上可接受的脂肪酸在制备治疗NOA药物中的应用。

进一步的，12-HEPE或其药学上可接受的脂肪酸在制备治疗NOA药物后，12-HEPE或其药学上可接受的脂肪酸的使用剂量为0.05～0.15μg/2day。

本发明还提供了一种治疗NOA药物，治疗NOA药物中包含12-HEPE或其药学上可接受的脂肪酸。

进一步的，治疗NOA药物在使用时，12-HEPE或其药学上可接受的脂肪酸的施用剂量为 0.05～0.15μg/2day。

进一步的，治疗NOA药物的连续使用周期为11～13周。