[发明专利]一种声敏响应的纳米颗粒及其应用

说明书

本发明公开了一种声敏响应的纳米颗粒及其应用，其粒径250nm左右，大小均一、稳定性良好；在给予超声刺激后，能显著引起神经胶质瘤细胞的毒性，且能在细胞内被观察到有绿色荧光，具有优良的声敏特性，能有效诱导细胞的死亡；在超声空化作用下，可以有效释放肿瘤相关抗原，并且抗原被观察到能成功被未成熟的树突状细胞摄取处理并有效促进树突状细胞的成熟，这有利于后续诱导免疫应答的产生。本发明可以为神经胶质瘤的有效治疗提供新的途径。

技术领域

本发明涉及纳米药物技术领域，具体地，涉及一种声敏响应的纳米颗粒及其应用。

背景技术

大脑为神经系统最高级部分，主导机体内一切活动过程，具有包括信息处理，感知，运动控制，觉醒，平衡，动机，以及学习和记忆等功能。恶性脑肿瘤是指生长于颅内的肿瘤通称为脑瘤，包括由脑实质发生的原发性脑瘤和由身体其他部位转移至颅内的继发性脑瘤，其预后差，通常会使患者治后不愈，留下后遗症的，并且存活率极低。目前，脑肿瘤的治疗方法包括手术切除、放疗、和化疗及复合疗法。这些方法可以一定程度上延长患者的生存时间。大脑解剖和成像技术的进步也为脑肿瘤的早期检测、诊断测试、手术计划以及术后评估起了至关重要的作用。尽管在脑肿瘤的诊断和治疗方法上已经付出了极大的努力，但是恶性脑肿瘤的治愈仍然是一大挑战。其主要原因有①大脑结构的复杂性。②脑肿瘤的多样化和侵入性。③无法辨别恶性肿瘤边缘和肿瘤的扩散性。④药物治疗上的经验积累不足。⑤化疗产生耐药性。

不同于其他组织，脑部组织有血脑屏障(Blood-Brain Barrier，BBB)保护。血脑屏障可以阻止内生的有害物质和外来物质随血液流入，但同时这也成为脑肿瘤治疗的主要限制因素。血脑屏障是由内皮细胞之间的细胞，基底膜，以及星形胶质细胞脚紧密连接。正常脑毛细血管作为一个连续的脂质层，并表现出选择渗透性的基础上分子的溶解度和大小。脑血管内皮细胞内小泡吞饮缺乏引起损害细胞转运，导致血脑屏障的进一步选择性。此外，ATP结合转运体如P-糖蛋白作为一种外排泵，能排出内源性底物和外源性化学物质以保持脑内环境的稳定，但同时也限制了治疗性药物在脑内的浓度，从而使治疗效果减弱。因此，只有血液中小分子的亲脂性物质，电中性分子以及一些分子量在400～600的营养素可以被动扩散到脑部。血脑屏障阻止有害的内源性和外源性血液中的分子的功能也成为抗脑肿瘤治疗的主要限制因素。

声动力疗法是一种使用超声穿透组织且定向激发组织内声敏剂药物的新型治疗方法，有望为目前人类中枢神经系统疾病治疗带来新突破。由于声敏剂能在生物体内肿瘤组织中表现出特异性富集现象，声动力治疗相比于普通超声照射有更好的治疗效果。在超声以及声敏剂同时作用时，照射深度更深，声敏剂能深入肿瘤靶区治疗，同时，超声“空化”效应产生的活性氧也增强了对肿瘤细胞的杀伤效果。由于血脑屏障的存在，声敏剂自身很难进入脑肿瘤部位，但在超声的作用下，血脑屏障能无创可逆地瞬时开放，将药物递送入脑。

肿瘤免疫治疗是一种通过重启并维持肿瘤-免疫循环，以达到控制与清除肿瘤的治疗方法，具有非定向性、低毒性、持续性等特点。2013年12月，肿瘤免疫治疗被Science杂志评为当年全球十大科学研究突破之首；2018年，肿瘤免疫治疗获诺贝尔生理或医学奖。在中枢神经系统发现淋巴管以来，免疫治疗成为脑肿瘤治疗中很有前景的方法。当前针对神经胶质瘤的免疫治疗途径主要有免疫检查点封锁、细胞因子治疗、树突状细胞(DC)疫苗、CAR-T细胞治疗和TAMs治疗等。

纳米颗粒作为治疗载体的优势主要有改善药物循环、靶向给药、控制药物释放、较高的载药能力以及能同时装载多种药物。基于以上这些优点，纳米载药系统在神经胶质瘤的临床治疗上有重要的影响。