[发明专利]共装载化疗药物和小分子抑制剂的聚合物纳米粒及其制备方法

说明书

本发明属于药物制剂领域，涉及共装载化疗药物和小分子抑制剂的聚合物纳米粒及其制备方法。具体涉及共装载磷酸化吉西他滨和HJC0152的胰腺癌深部穿透及肿瘤微环境调节的纳米颗粒，该纳米颗粒由磷酸化吉西他滨、HJC0152、乏氧敏感交联剂、树枝状聚赖氨酸单体、核酸适配体GBI‑10及注射溶媒等制成纳米给药系统。所述纳米粒分别通过静电吸附和化学偶连负载药物，稳定性好，制备工艺简单可行，粒径分布均匀。可在体循环中稳定存在，在肿瘤部位实现特异性电荷翻正、粒径缩小和药物释放，实现药物深部穿透、基质软化、免疫激活和促进药物入胞而实现化疗增敏的目的。

技术领域

本发明属于药物制剂领域，涉及针对胰腺癌深部穿透和基质调节的递药系统。具体涉及共装载化疗药物和小分子抑制剂的聚合物纳米粒及其制备方法。

背景技术

现有技术公开了胰腺癌是一种极具微环境异质性的恶性肿瘤，被称为“癌中之王”。经过临床和科研工作者多年的努力，迄今依旧没有十分有效的治疗干预手段，临床实践显示，胰腺癌患者预后极差，五年生存率不足8％，中位生存期仅为6个月；且患者在疾病进展早期难以被及时诊断，确诊时往往已是晚期，确诊患者中仅有20％可实施常规的手术治疗，其中大部分患者仍主要依靠化疗。目前，临床使用胰腺癌一线治疗药物吉西他滨、或吉西他滨与其他化疗药物联合治疗，结果显示，疗效非常有限，究其原因有以下几方面：首先，胰腺癌微环境广泛纤维化，肿瘤细胞呈岛状分布于高度增生的细胞外基质中，瘤体静水压极高，药物难以在肿瘤部位有效蓄积；其次，胰腺癌细胞上核苷转运体低表达，导致吉西他滨无法有效入胞；此外，癌细胞内的脱氧胞嘧啶激酶下调，使得少量入胞的吉西他滨无法进一步活化生成磷酸化的活性代谢产物，从而失去了入核造成DNA损伤的能力。综上，所述因素共同导致了胰腺癌细胞对吉西他滨的固有耐药。临床实践中有使用吉西他滨的同时联用紫杉醇白蛋白以破坏肿瘤基质，实现吉西他滨在肿瘤组织的深部渗透，但在一些研究中，该方案会导致胰腺癌严重的转移。

免疫疗法是近年来肿瘤治疗领域的热门方案，但胰腺癌属于典型的“冷”肿瘤，在瘤体内仅有非常少的T细胞浸润，导致以PD-1、PD-L1抗体为代表的免疫检查点抑制剂在胰腺癌患者的治疗中效果极差。同时，复杂而致密的胞外基质还大量募集了调节性T细胞(Treg)、骨髓来源的抑制性细胞(MDSC)和M2型肿瘤相关巨噬细胞(TAM)等免疫抑制细胞，抑制树突状细胞(DC)、自然杀伤细胞(NK)和CD8⁺T细胞等免疫效应细胞的活性，并分泌IL-6、IL-10等免疫抑制因子，进一步强化了免疫抑制微环境。信号传导及转录激活蛋白3(STAT3)在肿瘤细胞和肿瘤微环境中均被过度激活，支持肿瘤细胞的生长、增殖、存活、免疫逃避和转移等特征。其通过对先天性和适应性免疫细胞的抑制以及成纤维细胞和内皮细胞诱导作用促进肿瘤；同时影响树突状细胞，抑制抗原提呈，引发中性粒细胞、NK细胞和CD8⁺T细胞的免疫抑制、M2型TAM极化、MDSC增殖、Treg细胞积聚。不仅如此，肿瘤细胞和成纤维细胞中的STAT3信号传导驱动细胞外基质的产生和聚集，促进肿瘤间质重塑，形成有利肿瘤发展的微环境。因此，本领域技术人员认为，干扰STAT3通路是重塑胰腺癌微环境，实现胰腺癌有效治疗大有前景的途径。

基于现有技术的现状，本申请的发明人拟提供针对胰腺癌深部穿透和基质调节的递药系统，具体提供一种共装载化疗药物和小分子抑制剂的聚合物纳米粒。

发明内容

本发明的目的在于，基于现有技术的现状，尤其是胰腺癌药物递送问题，提供胰腺癌深部穿透和基质调节的递药系统，具体涉及一种共装载化疗药物和小分子抑制剂的聚合物纳米粒。尤其是一种乏氧敏感的化疗药物和小分子抑制剂共递送纳米粒及其制备方法。

本发明中，通过匹配胰腺癌微环境高分子材料、药物分子的多模块组合，逐级改变药物载体系统的尺度、表面性质以及载药特征，综合实现胰腺癌治疗的药物精准递送。