[发明专利]一种RyR2稳定剂及其制备方法、相应的药用组合物和应用

说明书

本发明提供了一种RyR2稳定剂及其制备方法、相应的药用组合物和应用,涉及化学药物技术领域，所述的RyR2稳定剂，为FornicinA或其药学上的盐。FornicinA能够作为RyR2稳定剂，通过与兰尼碱受体2(RyR2)相互作用，抑制心肌细胞钙漏流，进而能够治疗罕见病CPVT。尤其是(‑)‑FornicinA，对RyR2‑R2474S转基因小鼠原代心肌细胞钙火花释放具有抑制作用，且具有剂量依赖关系；能够减少RyR2‑R2474S转基因小鼠原代心肌细胞的起搏后起搏后钙释放异常事件；对WT小鼠的心电图并无影响；预防性给药能够显著降低室速的发作率；治疗性给药能够在30min内恢复窦性心律。

技术领域

本发明涉及化学药物技术领域，尤其是指一种RyR2稳定剂及其制备方法、相应的药用组合物和应用。

背景技术

RyR2是Ryanodine(兰尼碱)的一种受体，是存在于心肌细胞(CMs)肌浆网(SR)上的一种钙离子释放通道，在控制心肌兴奋-收缩偶联中起重要作用。儿茶酚胺敏感型多形性室速(CPVT)的发生常与RyR2基因突变有关，研究认为RyR2基因突变在儿茶酚胺释放时通过RyR2通道导致舒张期Ca²⁺释放异常增强，异常增强的肌浆网Ca²⁺泄漏又反过来驱动Na⁺/Ca²⁺交换器的活动，进而产生去极化Na⁺电流(I_Na)，触发动作电位异常、去极化后早期(EAD)或去极化后延迟(DAD)，导致CPVT。《本草纲目》中记载灵芝具有“补中益气，增智慧，好颜色，久食轻身不老，延年神仙”的功效。反柄紫芝在民间常作为紫芝使用，研究发现反柄紫芝中的酚性杂萜类化合物亚型丰富，且具有多种药理活性，如肾保护、抗肿瘤、抗炎等，但在治疗罕见病CPVT中并未见相关报道。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是：寻找能够有效治疗罕见病CPVT的药物成分。

为了解决上述技术问题，本发明采用的技术方案为：

一种RyR2稳定剂，为Fornicin A或其药学上的盐。

进一步地，所述Fornicin A为负旋光化合物，结构式为：后续中，Fornicin A的负旋光化合物简称(–)-Fornicin A，正旋光化合物简称(+)-Fornicin A，其中，(+)-Fornicin A的结构式为：

一种药用组合物，包含上述所述的RyR2稳定剂。

进一步地，还包括至少一种药用载体或赋形剂。

一种应用，根据上述所述的RyR2稳定剂或根据上述所述的药用组合物，制备用于治疗CPVT相关疾病的药物或制备保健品。

进一步地，上述应用中，Fornicin A与兰尼碱受体2(RyR2)相互作用，抑制心肌细胞钙漏流。

一种RyR2稳定剂的制备方法，包括依次执行的以下步骤：

S1：使用乙酸乙酯萃取灵芝的醇溶提取物，取乙酸乙酯部分，得到酯溶混合物；

S2：所述酯溶混合物先经过硅胶柱进行第一梯度洗脱，经薄层色谱(TLC)检测，合并相同流分，得到第一洗脱液；所述第一梯度洗脱的洗脱液为石油醚-丙酮的混合物，且石油醚：丙酮的梯度依次为：91:9,120L；88:12,120L；85:15,150L；80:20,150L；70:30,150L；60:40,150L；50:50,150L；0:100,100L；

S3：所述第一洗脱液经过第一MCI gel CHP 20P柱进行第二梯度洗脱，经薄层色谱(TLC)检测，合并相同流分，得到第二洗脱液；所述第二梯度洗脱的洗脱液为第一甲醇水溶液，且甲醇：水的梯度依次为：60:40,5L；65:35,10L；70:30,8L；75:25,10L；80:20,28L；85:15,18L；90:10,18L；95:5,10L；100:0,10L；