[发明专利]基于全基因组测序完成待测样本的核型分析的方法、系统和计算机可读介质

说明书

本发明涉及生物信息领域，具体地，本发明涉及基于全基因组测序完成待测样本的核型分析的方法、系统和计算机可读介质。本发明提供一种确定待测样本预定染色体变异的方法代替传统的核型分析，采用二代测序和动态cutoff相结合，能够快速、准确地检测CNV大片段，同时根据结果基于染色体核型分析，能够检测与染色体拷贝数变异相关的疾病(如急性髓系白血病、骨髓增生异常综合症)，指导治疗和预后。本发明提供的检测方法灵敏度高，检测限更低，检测结果更准确，通过与预后相关的基因的位置和变异在染色体上的位置注释，能够用于与染色体拷贝数变异相关的疾病的预后。

技术领域

本发明涉及生物信息领域，具体地，本发明涉及确定待测样本预定大片段拷贝数(CNA)变异的方法、系统和计算机可读介质。

背景技术

急性髓系白血病(AML)也称急性非淋巴细胞白血病(急非淋)，是骨髓祖细胞不受控的增殖引起的血液系统恶性肿瘤，其临床发病率较高，复发率高，治愈率低。AML是由获得性髓系定向祖细胞变异引起，以造血干细胞分化受阻、细胞克隆性增值异常以及凋亡抵抗为主要特征。近年来其发病率呈逐年上升趋势，严重威胁着人类的健康，我国已将其列入十大恶性肿瘤之一、由于AML起病急，发病重，病情进展迅速，若延误治疗病人常在半年内死亡，因此对AML的早期诊断和预后监测是提高AML患者生存率的最佳途径。

骨髓增生异常综合症(myelodysplastic syndrome，MDS)是一组起源于造血髓系定向干细胞或多能干细胞的异质性克隆性疾患，主要特征是无效造血和高危演变为急性髓系白血病，临床表现为贫血，可伴有感染或出血，部分病人可无症状。血象可呈全血细胞减少，或任何一系及二系血细胞减少。中国骨髓增生异常综合征发病率趋高已达十万分之三，多累及中老年人，50岁以上的病例占50％～70％，且患者发病年龄比西方国家年轻十岁左右。

现有的与染色体拷贝数变异(copy number variation)相关的疾病(如AML和MDS)的检测和预后方法，存在检测不准确，灵敏度不高，且耗时较长的问题，不能满足科研和临床检测需求。因此亟需开发快速检测、检测更准确且具有较高灵敏度的CNV检测方法。

发明内容

本发明旨在至少在一定程度上解决相关技术中的技术问题之一。为此，本发明的一个目的在于提供一种确定待测样本预定染色体变异的方法，采用二代测序和动态cutoff相结合，能够快速、准确地检测CNV大片段，同时根据相关疾病的临床指南(如急性髓系白血病、骨髓增生异常综合症的NCCN临床指南)，根据检测出染色体拷贝数变异的位置和突变类型(比如5q，7q的缺失)，从而指导临床治疗或预后(具有5q，7q缺失，预后不好)。本发明提供的检测方法灵敏度高，分辨率低，检测结果更准确，通过与预后相关的基因的位置和变异在染色体上的位置注释，能够用于与染色体拷贝数变异相关的疾病的预后。

为此本发明第一方面提供一种确定待测样本预定染色体变异的方法。根据本发明的实施方案，所述方法包括：

(1)将所述预定染色体的参考序列进行划分，以便获得窗口序列bins；

(2)将来自所述待测样本的测序数据与所述参考序列进行比对，所述测序数据由多个测序读段reads构成，以便确定每个测序读段的位置；

(3)基于步骤(2)的比对结果和所述测序读段的位置，分别统计所述多个窗口序列中的每一个窗口中匹配上的读段数目；

(4)基于步骤(3)的统计结果，对每个窗口的所述匹配测序读段数目进行过滤和校正，以便获得待测样本的过滤和校正后的测序读段；

(5)对步骤(4)所获得的待测样本的过滤和校正后的每个窗口中的测序读段数目进行取对数处理，并减去多个正常样本在同一bins下的测序读段数目的平均值的对数值，以便获得所述窗口的测序读段数目的对数值log R ratio；