[发明专利]一种制备2,2-二氟-3-羟基-1,4-二酮类化合物的方法

说明书

本发明公开一种制备2,2‑二氟‑3‑羟基‑1,4‑二酮类化合物的方法。该方法以二氟稀醇硅醚类化合物和取代乙二醛水合物为原料，在六氟异丙醇催化作用下，以甲苯为溶剂，室温下反应，合成目标化合物。该合成方法简单、收率较高、条件温和、无需金属催化剂，具有良好的应用前景。

技术领域

本发明涉及一种高效、绿色、无金属催化条件下，在较温和的反应体系中，合成2,2-二氟-3-羟基-1,4-二酮类化合物的方法。

背景技术

含氟化合物在药物合成中发挥着越来越重要的作用。在分子中引入氟原子或氟烷基可显著改变其物理化学特性和生物活性，并在农用化学品和材料科学领域都有广泛的应用(Chem.Soc.Rev.2008,37,320-330；J.Med.Chem.2015,58,8315-8359；)，全球市场上约40％的农用化学品和25％的药品含有氟原子(J.Med.Chem.2018,61,5822-5880；J.Med.Chem.2020,63,6315-6386；Org.Process Res.Dev.2020,24,470-480)。因此化学工作者都努力开发新的有效的合成方法来合成新的含氟化化合物(Chem.Rev.2011,111,455-529；Chem.Rev.2015,115,826-870；Chem.Soc.Rev.2016,45,5441-5454；Acc.Chem.Res.2018,51,2264-2278)。

与大部分含氟化合物一样，含α,α-二氟酮的分子通常表现出有趣的物理化学性质和生物活性，并在药物研究中有广泛的应用(Eur.J.Org.Chem.2018,3520-3540；Chem.-Eur.J.2020,26,7145-7175)，例如，α,α-二氟酮和α,α-二氟-β-羟基酮具有与水形成稳定四面体加合物的强烈倾向，已被证明是水解酶和许多其他酶，如丝氨酸蛋白酶、HIV蛋白酶、HMG-CoA还原酶和GABAB激动剂的有效抑制剂。迄今为止，已经开发了许多合成方法用于制备含有α,α-二氟-β-羟基酮化合物，包括金属介导的卤代二氟甲基酮的Reformatsky反应，6-三乙基硼氢化锂促进的碘代二氟甲基酮的aldol反应(RSCAdv.2017,7,56034–56037)，铜催化的三氟甲基酮在B₂pin₂和NaOtBu存在下的脱氟羟醛缩合反应(Angew.Chem.,Int.Ed.2016,55,341-344)，碱促进的多氟1,3-二酮水合物的脱氟乙酰化羟醛缩合反应(J.Am.Chem.Soc.2011,133,5802-5805；Angew.Chem.,Int.Ed.2013,52,7869-7873；Org.Lett.2021,23,5098-5101)，TBAT催化的α,α-二氟-α-(三甲基硅基)乙酰胺的羟醛缩合反应(J.Org.Chem.2001,66,1941-1946)，硫脲催化的2,2-二氟-1,3-二酮的脱酰基aldol反应(Adv.Synth.Catal.2016,358,2811-2816)，路易斯酸催化的二氟烯醇O-Boc酯的aldol反应(J.Fluorine Chem.2016,192,78-85)，酰基硅烷和TMSCF₃与醛的一锅转化(J.Org.Chem.2001,66,1941-1946；Adv.Synth.Catal.2016,358,526-531)。除了这些已构建的α,α-二氟-β-羟基酮的合成方法外，化学工作者利用二氟烯醇硅醚，通过Mukaiyama-aldol反应直接合成该类化合物是众多化学工作家认为最高效、绿色的有效方法之一(Org.Biomol.Chem.2015,13,7351-7380；Chem.Commun.2019,55,13638-13648；J.Org.Chem.2021,86,9206-9217)。利用二氟烯醇硅醚与醛、酮和活性酮(如靛红、色氨酸、苯并[b]噻吩-2,3-二酮和β,γ-不饱和α-酮酯)在金属催化、有机催化或溶剂促进的Mukaiyama-aldol反应已得到实现(Chem.Commun.2019,55,13638-13648；J.Org.Chem.2021,86,9206-9217；Angew.Chem.,Int.Ed.2014,53,9512-9516)。然而，使用酮醛获取2,2-二氟-3-羟基-1,4-二酮仍鲜有报道，据我们所知，仅报告了一个使用苯基取代酮醛的例子，以H₂O作为溶剂合成得到2,2-二氟-3-羟基-1,4-二酮，仅40％的收率(Angew.Chem.,Int.Ed.2014,53,9512-9516)。因此，开发更有效的合成方法或催化体系来合成此类化合物仍然是急待解决的问题之一。鉴于我们最近研究的构建含氟化合物方面的优异性能(Chem.Commun.2021,57,1050-1053；Org.Lett.2021,23,7264-7269)，我们有理由相信，氟醇催化策略有可能通过多重氢键相互作用有效解决酮醛与二氟烯醇硅醚的Mukaiyama-aldol反应。