[发明专利]预测食管腺癌患者对联合治疗响应的标志物及其应用

说明书

本发明属于生物医学领域，具体涉及预测食管腺癌患者对联合治疗响应的标志物及其应用。本发明所述联合治疗是新辅助放化疗联合阿特珠单抗治疗。具体地，所述标志物包括RORB、IGKV1_9、FGD5P1或其组合。

技术领域

本发明属于生物医学领域，具体涉及预测食管腺癌患者对联合治疗响应的标志物及其应用。

背景技术

食管癌是常见的消化道肿瘤，全世界每年约有30万人死于食管癌。其发病率和死亡率各国差异很大。食管癌在中国发病率居恶性肿瘤中第3位，死亡率居第4位，局限晚期患者5年生存率仅为24％。大多数患者确诊时已是中晚期，生存率较低。食管癌典型的症状为进行性咽下困难，先是难咽干的食物，继而是半流质食物，最后水和唾液也不能咽下。食管癌的人群分布与年龄、性别、职业、种族、地域、生活环境、饮食生活习惯、遗传易感性等有一定关系。

食管癌切除术是用于治疗食管癌的手术方法，对应适用情况有严格的选择。食管癌切术适用于以下情况：经确诊为较早期的食管或贲门癌，及部分三期食管下段癌，病变长度在5cm之内，一般情况尚好，无远处转移，并无心、肺、肝、肾功能严重损害或其他的手术禁忌症者，对70岁以上高龄者则更应严格选择。

对于可切除的食管癌患者来说，外科手术仍是首选治疗手段，但单纯手术治疗中晚期食管癌患者的5年生存率只有10％-20％，疗效不佳的主要原因是肿瘤复发和转移。所以多数看似可切除的食管癌患者治愈前景黯淡。放疗可控制食管癌的局部复发，同时化疗也具有抗肿瘤复发转移的作用，这为食管癌的治疗带来了希望。对此不同学者提出了多种以手术为基础的多学科综合治疗方案，有前瞻性研究证实了术前新辅助放化疗(neoadjuvant chemoradiotherapy，NCRT)可以将手术根治的局部晚期患者5年生存率提高10％，中位总生存期(overall survival，OS)从24.0个月提高至48.6个月。食管病灶达到病理完全缓解(pathologic complete remission，pCR)的食管癌患者(约为30％)比未达pCR的患者有更好的生存预后。但是，同时有研究认为对于放化疗后达到临床缓解(clinicalcomplete remission，cCR)的患者以手术或者放化疗完成根治其生存预后无差别，放化疗和手术患者的2年生存率分别为39.8％和33.6％，中位OS期分别为19.3个月和17.7个月。但考虑到手术带来较高的治疗相关死亡率、不良反应发生率以及因食管切除造成的生活质量下降，NCRT后达pCR的患者是否可以推迟或免于手术正越来越引起研究者们的热议和关注。

肿瘤退缩分级(tumor regression grade，TRG)也称为病理反应分级，是对新辅助化疗后切除的肿瘤进行病理形态学评估的分级标准，用于对患者的化疗或靶向药物的疗效做出评估，并且预测患者预后情况。肿瘤受到新辅助治疗后退缩反应中可见到多种不同的形态学表现，比如坏死、纤维组织增生、炎细胞浸润、细胞泡沫样变性、少量细胞不典型增生等，但不是所有肿瘤退缩均会有各种形态学特征性表现。故当前的TRG评判标准多依赖于肿瘤组织中的纤维化比例以及残存肿瘤比例。手术切除标本按照每1cm取材一次，切片交由至少2位病理学专家独立评分。对于多发肝转移灶的患者，每个病灶均需取材并评级。分级主要依据镜下残余肿瘤细胞和纤维化的比例，分为5级：TRG1-无肿瘤细胞残存，由大量纤维化取代；TRG2-存在极少量肿瘤细胞散落在纤维化中；TRG3-残存更多肿瘤细胞，但占比小于纤维化；TRG4-残存肿瘤细胞占比超过纤维化；TRG5-几乎全部为肿瘤细胞，难觅纤维化。

发明内容

为在选择进行新辅助放化疗联合阿特珠单抗治疗前，提前预测患者是否对该联合治疗有良好的反应，本发明提供了可以预测联合治疗疗效的标志物；同时提供了标志物组合，为临床开展治疗方案选择提供重要依据。

一方面，本发明提供了一种预测患者接受联合治疗疗效的标志物组合，所述标志物组合选自以下任意一种：

1)RORB+IGKV1_9、

2)RORB+FGD5P1、