[发明专利]布雷菲德菌素A在制备治疗骨髓增生异常综合征药物中的应用

说明书

本发明公开了布雷菲德菌素A在制备治疗骨髓增生异常综合征药物中的应用，本发明发现布雷菲德菌素A通过诱导MDS功能性自噬从而达到治疗的效果。本发明采用布雷菲德菌素A显著抑制细胞增殖作用，WB显示布雷菲德菌素A通过剂量依赖性的诱导自噬相关蛋白的表达，且能极显著诱导细胞凋亡。本发明提供了另外一种治疗MDS的药物，适用于现有的临床药物结合支持MDS患者的治疗以及通过功能性的自噬来防止MDS进展为AML。

技术领域

本发明涉及布雷菲德菌素A的新用途，具体涉及布雷菲德菌素A在制备治疗骨髓增生异常综合征药物中的应用。属于医药技术领域。

背景技术

骨髓增生异常综合征(MDS)是一组异种的克隆性骨髓疾病，其特征是血细胞减少，骨髓发育异常，造血功能低下和有转化为急性髓细胞性白血病(AML)的高风险。MDS通常在年龄较大的患者(中位年龄未70岁)中被诊断出，据估计，在美国每年诊断出≥45,000新病例，使其成为最常见的成年骨髓之一恶性肿瘤。MDS患者通常预后较差，中位总生存期仅为5年。这种不良预后不仅是由于发展为继发性AML，还表明没有进展的MDS与死亡相关。实际上，根据修订的《国际预后评分系统》(IPSSR)的定义，高危和超高危MDS的总体生存期分别为1.6和0.8年。骨髓增生异常综合征(MDS)的异质性要求多种复杂且个性化的治疗方法。其中，同种异体造血干细胞移植仍然是唯一潜在的治疗选择，但是只有少数健康患者可以使用，因此需要联合化疗和药物治疗。

自噬是一种保守的细胞途径，负责从细胞质中隔离用过的细胞器和蛋白质聚集体，并将它们输送到溶酶体中进行降解。自噬在适应饥饿、细胞存活、免疫、发育和癌症方面起着重要作用。自噬这个词是Christiande Duve在1963年创造的。自噬的主要作用被认为是吞噬人类红细胞中的线粒体，现在流行为线粒体自噬。这种线粒体自噬后来被证明对红细胞发育至关重要。自噬或自消化是由溶酶体介导的，其中受损的细胞器如线粒体、内质网、核糖体、过氧化物酶体和错误折叠的蛋白质等在特定的双膜结合囊泡中恢复后被破坏。自噬在基础水平是维持体内平衡所必需的，但在某些细胞应激条件下会增加，如营养缺乏、缺氧、DNA损伤、饥饿等，以满足当前的紧急状态。

小鼠的最新证据表明，造血干细胞(HSC)的自噬缺陷可能与白血病有关。事实上，HSC中缺乏Atg7的小鼠会出现类似于人类骨髓增生异常综合征(MDS)进展为急性髓系白血病(AML)的非典型骨髓增生。在低风险MDS患者中观察到的高水平的载有线粒体的自噬体可能表明，高水平的功能性线粒体自噬保护这些患者免受铁损伤线粒体导致的ROS积聚，直到细胞因其他原因发生凋亡，因此使MDS转换的风险较低。

布雷菲德菌素A(Brefeldin A，BFA)，化学式C₁₆H₂₄O₄，其相对分子质量为280.36，其CAS号为20350-15-6，1,6,7,8,9,11a,12,13,14,14a-Decahydro-1,13-dihydroxy-6-methyl-4H-cyclopent[f]oxacyclotridecin-4-one，化学结构式如图1所示。BFA是一种真菌代谢物，经证实能可逆地干扰从内质网到高尔基体的顺行转运过程。它最初作为一种抗生素被分离，并且具有广泛的抗生素活性，主要用作研究蛋白转运的一种生物学研究工具。据报道，BFA在多种癌症中表现出强大的抗癌活性，包括黑色素瘤、前列腺癌和乳腺癌。然而，抑制BFA抗癌作用的详细机制仍有待进一步确定。研究表明BFA是一种自噬诱导剂，通过触发Bip/Akt调节的自噬抑制结直肠癌生长。BFA会引起内质网应激介导的结合免疫球蛋白(Bip)表达，导致Bip/Akt相互作用增加并导致Akt磷酸化降低，从而激活自噬。申请人研究发现Brefeldin A对MDS细胞系SKM-1和MDS-L有明显抑制作用。在抗肿瘤研究中存在巨大的开发利用价值。

发明内容

本发明的目的是为克服上述现有技术的不足，提供布雷菲德菌素A在制备治疗骨髓增生异常综合征药物中的应用。

为实现上述目的，本发明采用下述技术方案：