[发明专利]AZD5582在制备治疗骨髓增生异常综合征药物中的应用

说明书

本发明公开了AZD5582在制备治疗骨髓增生异常综合征药物中的应用，首次使用AZD5582处理骨髓增生异常综合征的细胞系，且AZD5582以低剂量显著抑制细胞系增殖和促进诱导细胞凋亡。本发明为临床研发新药用于治疗骨髓增生异常综合征提供了一种有效选择。

技术领域

本发明涉及AZD5582的新用途，具体涉及AZD5582在制备治疗骨髓增生异常综合征药物中的应用。属于医药技术领域。

背景技术

骨髓增生异常综合征(myelodysplastic syndrome)是一种主要影响老年人群的异质性造血系统恶性肿瘤，包括一系列克隆性骨髓疾病，其特征为无效造血作用导致的外周血细胞减少和发育不良，以及发展为急性髓系白血病的可变风险，所以它的总体生存期较差。其临床上主要症状是感染、出血和严重的贫血。

骨髓增生异常综合征以成年人发病为主，常见于老年，男性发病多于女性。在美国，每年有3万到4万例确诊病例，确诊时的中位年龄约为70岁。在65岁以上的人群中，发病率为每10万人中有75例。它的发病原因尚未阐明，主要与含苯化合物的接触有一定的关系，也与现代污染的增加、工业的发展有关。

细胞凋亡(apoptosis)，亦称程序性细胞死亡(pro-grammed cell death)，指细胞在一定的生理或病理条件下，遵循自身的程序，由基因控制的主动的死亡过程。细胞凋亡是一种不同于坏死的死亡方式，是细胞内在的有规律的自我消亡。这种死亡没有溶酶体和细胞膜的破裂，没有细胞内容物外泄，而是细胞膜皱缩、内陷将细胞自行分割包被形成多个内含数目不等的细胞器凋亡小体，凋亡小体被吞噬细胞识别、吞噬或自然脱落而离开生物体，不引起炎症反应和次级损伤。研究发现，细胞凋亡与细胞的正常发育有关，而且使得损坏细胞或者机能紊乱细胞的自我毁损能够在一种可控的方式下进行。细胞凋亡中很多重要调节子都是潜在的癌基因，细胞凋亡失控会导致细胞内DNA受损，进而发展成为癌细胞。

细胞凋亡调控细胞生长和增殖之间的平衡，清除不需要的细胞，其凋亡机制作为可能的癌症治疗策略是目前研究的热点，与caspase基因家族、bcl-2基因家族密切相关。

AZD5582(L-Prolinamide,3,3'-[2,4-hexadiyne-1,6-diylbis[oxy[(1S,2R)-2,3-dihydro-1H-indene-2,1-diyl]]]bis[N-methyl-L-alanyl-(2S)-2-cyclohexylglycyl-)，二聚化SMACMIMETICS,IAPS抑制剂；(2S,2'S)-1,1'-((S,2S,2'S)-2,2'-(((1S,1'S,2R,2'R)-(己-2,4-二炔-Chemicalbook1,6-二基双(氧))双(2,3-二氢-1H-茚-2,1-二基))双(环己烷-3,1-二基))双(2-((S)-2-(甲胺基)丙胺基)乙酰基)双(吡咯烷-2-甲酰胺)，一种人工合成的新型的小分子IAP抑制剂，化学式为C58H78N8O8，其相对分子质量为1015.29，化学结构式如图1所示，与cIAP1、cIAP2和XIAP的BIR3区域有效结合，可诱导凋亡。在不同的癌症中，AZD5582所起的效果略有不同。不同的人胰腺癌细胞对IAP拮抗剂AZD5582具有不同的敏感性。AZD5582处理人胰癌细胞能不同程度地引起细胞凋亡，这取决于细胞系中p-Akt和p-XIAP的表达。它在胰腺癌中能够靶向cIAP1、诱导TNF-α引起的凋亡。它能引起Mcl-1蛋白(Bcl-2家族成员)的表达降低，而不影响Bcl-2和Bcl-xL。AZD5582还能引起头颈部鳞状细胞癌细胞系SCC25,Cal27和FaDu的剂量依赖式毒性作用。AZD5582处理不会带来广泛的细胞毒性，而在特定的肿瘤背景下，如对IAP抑制剂敏感的肿瘤或与其他靶向治疗有机结合时发挥毒性作用。AZD5582的二盐酸盐形成具有足够的水溶解度，能够配制成适用于静脉注射的溶液。至于AZD5582的化学稳定性，在pH4～6的环境下，AZD5582是不感光的，水解作用稳定。在强酸(pH1)或强碱(pH8)条件下，可能有一些酰胺水解。除此之外，AZD5582在多种物种的血浆中稳定。