[发明专利]cGAS抑制剂在制备治疗T细胞淋巴瘤的药物中的应用

说明书

本发明公开了cGAS抑制剂在制备治疗T细胞淋巴瘤的药物中的应用，发明人通过实验研究发现：cGAS抑制剂在0.01～10μM浓度范围内可有效杀伤TCL细胞并表现出药物浓度依赖性，通过抑制TCL细胞中UIMC1(RAP80)的表达，减弱UIMC1(RAP80)对肿瘤细胞DNA损伤的修复，可以增加细胞对药物的敏感性，诱导TCL细胞凋亡。本发明为临床T细胞淋巴瘤的治疗提供了一种新的方案。

技术领域

本发明属于生物医药技术领域，具体涉及cGAS抑制剂在制备治疗T细胞淋巴瘤的药物中的应用。

背景技术

淋巴瘤是一种发病率很高的恶性血液疾病，根据病理学特点，分为霍奇金淋巴瘤及非霍奇金淋巴瘤两大类，其中非霍奇金淋巴瘤最常见，约占总发病率的 80％-90％。T细胞淋巴瘤(T cell lymphoma，TCL)是起源于T淋巴细胞异常增生的恶性肿瘤，可原发于淋巴结、结外组织或皮肤。TCL发病率低，约占非霍奇金淋巴瘤的10-15％。TCL包括T淋巴母细胞淋巴瘤(T lymphoblastic lymphoma, T-LBL)、皮肤型T细胞淋巴瘤(cutaneous T-celllymphoma,CTCL)和外周T 细胞淋巴瘤(Peripheral T-cell lymphoma,PTCL)等。T细胞淋巴瘤是一种具有高度侵袭性及异质性的疾病，在基因改变、临床特征、形态学表现、治疗反应和预后方面均存在差异。除了ALK+的间变性大细胞淋巴瘤(anaplastic large celllymphoma，ALCL)外，大多数T细胞淋巴瘤预后较差，目前一线治疗CHOP(环磷酰胺+多柔比星+长春新碱+泼尼松)样方案对T细胞淋巴瘤有效，但仍存在较高失败率和复发率等问题。因此需要不断探索CHOP样方案联合新型靶向药物以提高疗效。

组蛋白脱乙酰基酶(HDAC)是一组参与基因表达表观遗传调控的酶。通过去除组蛋白中的乙酰基，从而调节染色质结构并改变转录因子对其目标DNA序列的可及性，其抑制剂(HDACi)能够增加组蛋白和其他蛋白质的乙酰化，诱导染色质结构的变化，促进肿瘤抑制基因的表达，细胞凋亡，并因此具有抗肿瘤活性。自2006年以来，多种HDACi被FDA批准应用于T细胞淋巴瘤的治疗，该类药物可提高疾病总体缓解率，然而生物利用度差及本身药物耐药问题导致治疗失败及复发率高等问题仍无法改善。CD30(肿瘤坏死因子受体超家族，成员8；TNFRSF8) 是一种跨膜蛋白，属于肿瘤坏死因子受体(TNFR)超家族。其单抗brentuximabvedotin的临床试验表明，联合CHOP治疗相比CHOP方案总体生存率(OR)升高，但仅对CD30+T细胞淋巴瘤患者有效，因此应用范围缩小。双表观药物(西达本胺及阿扎胞苷)在复发或难治性(relapsed or refractory,R/R)TCL患者的治疗中显示出一定的疗效，然而治疗后早期进展的患者预后不佳。另外，PI3K 抑制剂等靶向药物及与PD-1抑制剂等药物的联合使用也在治疗TCL有一定的疗效。尽管目前各种靶向药及免疫治疗等为TCL患者提供了更多的选择，但是仍有部分TCL患者出现耐药、复发难治，所以需要探索新的治疗策略和治疗方案来进一步提高TCL患者的临床疗效。

研究发现，cGAS抑制剂RU.521可通过阻断STING降低组织蛋白酶B的表达，降低Bax和caspase3的表达，减少缺血缺氧后的组织损伤；RU.521可以减轻炎症反应，减轻氧化应激引起的损伤，通过增加脓毒症小鼠心脏中Sirt3的表达，从而起到保护心脏的作用；RU.521抑制cGAS可减轻小鼠烟曲霉菌角膜炎的严重程度；使用RU.521进行cGAS的药理抑制可减少培养中特发性肺纤维化中肺泡上皮细胞的衰老，并减弱依托泊苷诱导的DNA损伤而诱发的正常供者的肺泡上皮细胞的衰老。这些证据表明RU.521在抑制cGAS、减轻炎症及免疫方面具有良好的临床应用前景。但目前尚无cGAS抑制剂用于治疗T细胞淋巴瘤的相关研究报道。

发明内容

本发明的目的在于提供一种cGAS抑制剂的新用途，拓展cGAS抑制剂的应用范围。

技术方案