[发明专利]一种酶-化学一锅法合成(R)-乙酰胺基苯丙醇的方法

说明书

本发明涉及一种脂肪酶/硫酸氧钒动态动力学拆分（DKR）一锅法高效合成手性(R)‑3‑(乙酰胺基)‑1‑苯丙醇的方法。即将脂肪酶催化的外消旋3‑(甲基氨基)‑1‑苯丙醇的动力学拆分（KR）与硫酸氧矾催化的（S）‑甲基氨基苯丙醇消旋化反应一锅法同时进行。其中，脂肪酶催化外消旋3‑(甲基氨基)‑1‑苯丙醇的对映选择性胺的酰化反应，（R）‑甲基氨基苯丙醇被优先酰化生成(R)‑3‑(乙酰胺基)‑1‑苯丙醇，劣势异构（S）‑甲基氨基苯丙醇则被硫酸氧矾催化原位消旋，从而使(R)‑3‑(乙酰胺基)‑1‑苯丙醇产率达95%以上，对映体纯度（e.e）大于98%。(R)‑3‑(乙酰胺基)‑1‑苯丙醇经进一步水解可得到(R)‑3‑(甲基氨基)‑1‑苯丙醇，后者可用于对映体纯托莫西汀等西汀类抗抑郁药的合成。该DKR工艺所用起始底物及试剂廉价易得，工艺步骤少，反应条件温和，明显优于现有的合成路线。

技术领域

本发明属于化学-酶催化技术领域，具体涉及一种脂肪酶/硫酸氧钒动态动力学拆分（DKR）一锅法高效合成手性(R)-3-(乙酰胺基)-1-苯丙醇的方法。即利用脂肪酶催化外消旋3-(甲基氨基)-1-苯丙醇的动力学拆分（KR），（R）-甲基氨基苯丙醇被优先酰化生成(R)-3-(乙酰胺基)-1-苯丙醇，劣势异构（S）-甲基氨基苯丙醇则被硫酸氧矾催化原位消旋。由于将动力学拆分与消旋化化反应一锅法同时进行，产物(R)-3-(乙酰胺基)-1-苯丙醇最大理论产率可达100%，该产物经进一步水解可得到(R)-3-(甲基氨基)-1-苯丙醇，后者可用于对映体纯托莫西汀等西汀类抗抑郁药的合成。

背景技术

随着生活节奏的加快，竞争日趋激烈，抑郁症已成为世界上危害人类健康的第二大疾病。R-托莫西汀(R-(-)-N-甲基-3-苯基-3-(2-甲基苯氧基) 丙胺盐酸)为选择性去甲肾上腺素重摄取抑制(SNRI)，是目前临床最有效、最广泛使用的苯丙胺类抗抑郁药。R-托莫西汀的疗效是S-异构体的9倍，选择性很强，副作用极小。托莫西汀还是治疗儿童和成人注意力缺陷多动障碍(Attention Deficit Hyperactivity Disorder, ADHD) 最常用的非兴奋型药物。手性(R)-3-(甲基氨基)-1-苯丙醇是合成R-托莫西汀的重要中间体。但目前还没有经济可行的工艺用于(R) -3-(甲基氨基)-1-苯丙醇的大规模生产。据统计，全世界抗抑郁药年销售额可达约两百亿美元，市场空间非常广阔。因此，高效低成本制备高对映体纯度的(R)-3-(甲基氨基)-1-苯丙醇中间体对于合成R-托莫西汀等疗效好副作用小的西汀类药物具有重要的现实和经济意义。

传统手性醇制备方法主要包括消旋体醇的动力学拆分(KR)和潜手性酮的不对称还原。生物催化法立体选择性，环境友好，是手性合成领域的热点。其中，酶催化的KR使用最广泛，但其最大理论产率只有50%，不仅造成巨大的原料浪费还会造成环境污染。(S) -3-氯-1-苯丙醇、(R) -3-氯-1-苯丙醇和(R)-3-(甲基氨基)-1-苯丙醇均可作为合成R-托莫西汀的手性中间体。目前，生物法制备上述R-托莫西汀手性中间体主要是通过微生物细胞或酶催化相应潜手性酮还原。尽管微生物细胞还原法可获得对映体纯度(e.e)100%的手性醇，但反应时间较长，转化率一般较低，且微生物细胞耐受的底物浓度不高，催化效率低。酶催化潜手性酮还原法可以避免细胞催化法的不足，但通常需要昂贵的辅酶循环体系，大大增加了成本，限制其应用。与潜手性酮相比，外消旋体醇更易获得。因此，以外消旋体醇为原料，以100%理论产率得到高对映体纯度手性仲醇的新方法越来越受关注。

动态动力学拆分(DKR)将动力学拆分与原位消旋化反应相耦合，其最大理论产率可达100%，可克服经典KR的局限性，无需分离无用异构体，更加经济、环保，是手性合成领域的前沿技术。近年来，金属催化的消旋化与酶催化的动力学拆分相耦合的外消旋醇DKR技术已引起广泛关注，取得了较好的研究成果。但现有DKR方法仍然存在一些不足：如稀有金属配体消旋催化剂价格高昂，制备过程复杂，原料成本高，难以投入批量生产，不易回收；化学消旋催化剂与酶催化剂相容性不佳，抑制酶活；消旋化反应与酶催化反应条件匹配性差等。