[发明专利]一种基于氨肽酶N/CD13的小分子偶联分子及其制备方法和应用

说明书

本发明公开了一种基于氨肽酶N/CD13的新型小分子偶联化合物及其制备方法和应用，所述化合物具有式I所示的结构：本发明以CD13抑制剂乌苯美司为小分子偶联药物的靶向配体不仅可以介导分子的肿瘤靶向性，进入细胞后降解产生的细胞毒物和乌苯美司还可能产生协同增效的作用，为肿瘤的治疗提供新的策略。

技术领域

本发明涉及CD13抑制剂技术领域，具体涉及一种基于氨肽酶N/CD13的新型小分子偶联分子及其制备方法和应用。

背景技术

21世纪以来，恶性肿瘤的药物治疗已经进入精准和个体化治疗时代(Nat RevGenet.2016,17,507-522)。传统细胞毒类药物如五氟尿嘧啶、吉西他滨等一直是肿瘤治疗的一线用药，然而，由于缺少选择性，这类药物在临床使用中表现出较为强烈的毒副作用。如何将这类抗肿瘤药物精准的递送到肿瘤组织而不影响正常组织器官的靶向治疗是当前肿瘤精准治疗药物开发的热点。靶向偶联药物技术是在具有高效抗肿瘤作用的细胞毒药物结构基础上，通过化学方法偶联具有靶向肿瘤组织的抗体、多肽、小分子非肽类配体，将细胞毒药物精准递送至肿瘤组织，从而发挥减毒增效作用的一种新兴技术(Lancet.2019,394,793-804；Chem Soc Rev.2021,50,1480-1494；Chem Rev.2017,117,12133-12164)。

靶向偶联药物主要包括抗体偶联药物(Antibody drug conjugates,ADC)、多肽偶联药物(Peptide drug conjugates,PDC)和小分子偶联药物(Small-molecule drugconjugates,SMDC)，它们的结构通式类似，包括特异性靶向配体、连接物和细胞毒物三个部分。三种偶联药物的不同之处在于特异性靶向配体差异：分别为大分子抗体、多肽和小分子。其中，抗体偶联药物是目前研究最为成熟的一类，共有11个药物上市，临床上主要用于血液瘤的治疗，实体瘤较少(Molecules.2020,25,4764-4797)。与以抗体作为配体的ADC相比，SMDC具有无免疫反应、合成更易控制、结构易修饰、分子量小更易进入实体瘤组织、制备成本低、体内外稳定性好的优点(Nat Rev Drug Discov.2015,14,203-219)。SMDC被认为在实体瘤的治疗中更具优势，在适应症上可与ADC药物形成互补。因而，小分子偶联药物得到了广泛的关注，处于快速发展阶段，当前已有多个候选药物进入临床研究(Nat Rev DrugDiscov.2015,14,203-219)。

细胞毒物是小分子偶联药物中起杀伤肿瘤作用的核心部分，被称为攻击肿瘤的“核弹头”。吉西他滨和五氟尿嘧啶是常被选用的细胞毒物(Chem Soc Rev.2021,50,1480-1494；J Med Chem.2021,64,4450-4461)。吉西他滨临床用于胰腺癌、肝癌等的治疗，但长期使用中产生了严重的耐药，为此利用Pro tide前药技术设计合成的NUC-1031(图3)克服了吉西他滨的耐药，为新型的吉西他滨前药，目前处于三期临床试验(J Med Chem.2014,57,1531-1542)。而针对五氟尿嘧啶的Pro tide前药NUC-3373目前处于一期临床。NUC-1031主要的耐药机制是不依赖于吉西他滨跨膜所必需的非Na⁺依赖的平衡型核苷转运载体(hENT1)的运输，避开了吉西他滨依赖脱氧胞苷激酶(deoxycytidine kinase,dCK)生成一磷酸化物dFdCMP的限速过程，并且对吉西他滨失活的主要酶(胞苷脱胺酶(cytidinedeaminase,CDA))不敏感。因此，NUC-1031体内体外的抗肿瘤活性都显著的优于吉西他滨，且对于吉西他滨耐药的肿瘤仍有一定的抑制活性，是更为理想的细胞毒物。