[发明专利]一种基于金属-有机共组装的无载体纳米药物及其制备与应用

说明书

本发明属于生物医药技术领域，具体涉及一种基于金属‑有机共组装的无载体纳米药物及其制备与应用。本发明将疏水性天然产物熊果酸、疏水性抗癌药物索拉非尼以及铁离子通过一种绿色、简单的方法自组装成无载体纳米粒，不仅解决了纳米载体潜在的安全性问题，同时达到天然产物熊果酸与索拉非尼的协同抗肿瘤作用，铁离子的加入进一步提高索拉非尼的抗肝癌效果，具有较大的临床应用潜力。

技术领域

本发明属于生物医药技术领域，特别涉及一种基于金属-有机共组装的无载体纳米药物及其制备与应用。

背景技术

癌症通常又称为恶性肿瘤，是目前全世界范围内致死率高、治疗最为棘手的疾病之一。肝癌是目前致死率和死亡率较高的癌症之一。如今抗肝癌药物种类繁多，以索拉非尼为代表的分子靶向药，可促进肿瘤细胞凋亡以及抑制肿瘤细胞增殖和血管生成，具有双重的抗肿瘤作用。此外，研究表明索拉非尼还可诱导铁死亡的产生。然而，长期大剂量服用造成的毒副作用以及耐药现象已成为索拉非尼有效发挥抗肝癌作用的主要障碍。因此，寻找新的药物与索拉非尼联合应用于肝癌治疗以降低毒副作用和克服耐药问题，是当下广大科研工作者的重要研究方向。

熊果酸作为一种天然产物来源于三萜类化合物，以低毒高效、多环节调控的抗肿瘤特性受到了广泛关注，其被认为是有望克服化学耐药性的佐剂。中国专利CN201610518377.5公开了一种熊果酸与索拉非尼的药物组合物及其在制备抗肿瘤药物中的应用，将熊果酸与索拉非尼联合使用可对肝癌细胞的生长产生协同抑制作用，同时对正常细胞的毒性较小。由此可见，将熊果酸与索拉非尼联合应用于临床肝癌治疗具有较大的潜力。然而，这两种药物均存在水溶性差、生物利用度低等缺陷，因此，开发一种更好的药物递送系统十分重要。

近年来，各种纳米化策略应用于抗肿瘤药物的递送以提高生物利用度。常见的纳米载体递送系统存在制备复杂、载药量低等问题，因此，多数研究者将目光转向载药量高、制备简单的无载体纳米递药系统。这种载药系统的载体是药物本身，通过“以药递药”的方式效避免传统无机载体带来的潜在毒性，为癌症治疗领域提供了新思路。目前应用于生物医药领域的无载体纳米递药系统分为前药自递送、纯药物自递送、基于治疗载体的自递送、基于小分子药物的金属有机配位自递送等几种类型。其中基于小分子药物的金属有机配位纳米自递送系统不仅增强了纳米药物的稳定性，同时通过与金属与药物联用起到协同抗肿瘤效果。如中国专利CN201710102120.6报道了一种由阿霉素与肿瘤增敏剂Banoxantrone通过铜离子配位搭桥，形成粒度均一、生理稳定性良好的无载体纳米粒，该纳米粒可提高肿瘤细胞的药物敏感性，在降低用药剂量下发挥药物协同抗肿瘤活性；另一中国专利CN202110489072.7 报道了由巴诺蒽醌和锰离子配位制得的一种负载巴诺蒽醌无载体纳米递药系统，在肿瘤微酸环境下可有效释放药物，同时兼具治疗与造影成像作用。然而，尚未见索拉非尼、熊果酸与金属离子联合应用于肿瘤治疗的报道。

基于上述研究背景，本发明拟构建一种基于索拉非尼、熊果酸双药共组装的纳米系统，并进一步引入金属铁离子与药物之间形成配位，以增强纳米药物的结构稳定性，同时提高药物的抗肿瘤效果。本发明的纳米递药系统无需借助外源载体，纳米骨架全部由药物组成，通过两种药物和金属离子三者之间“以药递药”，从而使其药效大于简单联合给药，最终实现协同抗肝癌作用，具有广阔的应用前景。

发明内容

本发明的目的在于提供一种基于金属-有机共组装的无载体纳米药物及其制备与应用，为无载体纳米药物在防治肝癌中提供理论依据。

为实现上述目的，本发明采用如下技术方案：

本发明提供了一种基于金属-有机共组装的无载体纳米药物，该无载体纳米药物是由疏水性天然产物、疏水性抗癌药物与铁离子通过多重配位、π-π 堆积、静电和疏水作用力共组装而成。

其中，所述疏水性天然产物为熊果酸，所述疏水性抗癌药物为索拉非尼。

本发明还提供了上述一种基于金属-有机共组装的无载体纳米药物的制备方法，所述制备方法具体包括如下步骤：