[发明专利]一种合成胞苷二磷酸的方法

说明书

本发明公开了一种合成胞苷二磷酸的方法，属于有机化学中核苷合成领域。其反应步骤如下：以胞苷酸和二氯磷酰吗啉为原料，在碱催化作用下进行缩合，之后经过酰氯水解得到粗品胞苷二磷酸，再经过醇/水混合体系重结晶，得到HPLC纯度95％胞苷二磷酸成品，整个反应仅有两步，反应操作简单，总收率达到70％以上。

技术领域

本发明属于有机化学中领域，涉及嘧啶二核苷酸的合成，具体涉及一种合成胞苷二磷酸的方法。

背景技术

胞苷二磷酸，化学名：胞苷-5'-二磷酸，CAS号：63-38-7，分子式为C₉H₁₅N₃O₁₁P₂，用于合成聚肌胞的重要原料。目前关于胞苷二磷酸合成方法主要包括：

第一类：生物合成法Hendrik Zipse等采用大肠埃希氏杆菌以胞苷原料，进行生物转化为胞苷二磷酸。

第二类：化学合成法以胞苷酸吗啉和吗啉三正丁胺盐为原料，经过DCC催化作用下经过缩合得到胞苷二磷酸。Céline Crauste等通过可溶性聚乙二醇催化合成核苷二磷酸；将聚乙二醇和核苷碱基通过氢键结合方式实现了对不同种类的核苷实现了核苷碱基的磷酸化，最后再经过纯化得到最终二磷酸。V.Jo Davissonde等以5’-OTs核苷为原料与磷酸四丁胺反应得到二磷酸核苷；首先合成2’,3’-二异丙叉核苷再对核苷5’-位生成较好离去基团-OTs，然后DMAP催化下和磷酸三正丁胺反应，再经过脱去异丙叉保护，最后经过离子交换柱纯化得到最终产品胞苷二磷酸。

以上合成方法中，化学合成法往往需要先合成含有较好离去基团5’-OTs胞苷或胞苷酸吗啉，然后再经过一步或者两步反应进行缩合得到胞苷二磷酸，反应过程中用到各种不同缩合试剂产生的废弃物较多，不适合进行工业化生产。生物发酵法合成胞苷二磷酸，反应液中产物比较杂，有反应液中有单磷酸和二磷酸的产物分离提纯比较困难。因而有必要对现有合成方法进行调整优化，缩短反应步骤，以适应工业化放大的要求。

发明内容

为了克服上述缺陷，本发明公开了一种合成方胞苷二磷酸法，经过一步反应即可得到粗品，经过精制得到成品胞苷二磷酸。其反应步骤如下：以胞苷酸和二氯磷酰吗啉为原料，在碱催化作用下进行缩合，之后经过酰氯水解得到粗品胞苷二磷酸，再经过醇/水混合体系重结晶，得到HPLC纯度98％胞苷二磷酸成品。本发明方法中，整个反应仅有两步，反应操作简单，总收率达到70％以上；采用原料都为常见试剂，来源方便，价格低廉，易于工业化生产，具有很好的应用前景。

本发明所述一种合成胞苷二磷酸的方法，包括如下步骤：

以胞苷单磷酸和二氯磷酰吗啉为原料，在碱存在下反应；反应结束，加水水解得到胞苷二磷酸。

进一步地，在上述技术方案中，所述反应具体包括如下步骤：

第一步，将胞苷单磷酸加入有机溶剂和碱，缓慢滴加二氯磷酰吗啉，保温反应；反应结束，降温至0℃，过滤除去反应过程中生成的盐；

第二步，滤液降温至0℃，缓慢滴加当量水，水解酰氯，反应结束后，浓缩反应液至油状，加少量水溶解，再加入醇结晶，过滤得到粗品胞苷二磷酸，经过醇/水混合体系重结晶得到胞苷二磷酸。

进一步地，在上述技术方案中，所述溶剂选自乙腈、二恶烷、四氢呋喃、氯仿、二氯甲烷中的一种或多种。

进一步地，在上述技术方案中，所述碱选自碳酸钾、三乙胺、磷酸钾、二异丙基乙基胺、碳酸钠中的一种或多种。

进一步地，在上述技术方案中，所述醇选自甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇中的一种或多种。

进一步地，在上述技术方案中，所述胞苷单磷酸与二氯磷酰吗啉摩尔比为1:1-5。