[发明专利]一种噁唑类组蛋白去乙酰化酶抑制剂及其制备方法与应用

说明书

本发明提供了一种噁唑类组蛋白去乙酰化酶抑制剂及其制备方法与应用，属于新药化合物技术领域。所述抑制剂的化学结构如式(Ⅰ)所示，其制备方法包括用NH₂OK溶液溶解噁唑化合物1A，加入羟胺，室温搅拌后，TLC检测反应终点，减压除去溶剂，加入盐酸溶液酸化，二氯甲烷萃取，蒸干得粗产物。本发明的噁唑类化合物对组蛋白去乙酰化酶具有很强的抑制作用，能有效抑制癌细胞。对比已上市的组蛋白去乙酰化酶抑制剂，本发明的噁唑类化合物对组蛋白去乙酰化酶的活性显著提高，对肺癌等实体瘤的效果更好，可克服已有组蛋白去乙酰化酶抑制剂活性较低，对实体瘤疗效较差等问题。

技术领域

本发明涉及新药化合物技术领域，尤其是一种噁唑类组蛋白去乙酰化酶抑制剂及其制备方法与应用。

背景技术

组蛋白去乙酰化酶(histone deacetylase,HDACs)是一类真核细胞中广泛存在的蛋白酶，能将组蛋白赖氨酸上的乙酰基去除，从而抑制基因转录。

此外，HDACs还可从一些非组蛋白，如转录因子、结构蛋白和炎症介质中去除乙酰基，影响其功能。抑制HDACs的酶活性不仅可以影响基因表达、细胞凋亡、生长停滞、分化等细胞进程，还能抑制血管生成。由于HDACs在基因表达和其他细胞活动中扮演极其重要的角色，因此，HDAC抑制剂在癌症治疗方面具有巨大研发价值。

伏立诺他是第一个被美国食品与药物管理局(FDA)批准用于治疗皮肤T细胞淋巴瘤(CTCL)的HDAC抑制剂，啰咪酯肽分别于2009年和2011年被FDA批准用于治疗CTCL和外周T细胞淋巴瘤(PTCL)，贝利司他于2014年被FDA批准用于治疗PTCL。然而，目前HDAC抑制剂治疗B细胞淋巴瘤的疗效尚未明确。

此外，目前上市的HDAC抑制剂还普遍存在活性较低，对实体瘤疗效较差等问题。因此，开发新型的组蛋白去乙酰化酶抑制剂具有广阔的应用前景。

发明内容

针对现有技术的不足，本发明提供一种噁唑类组蛋白去乙酰化酶抑制剂及其制备方法与应用。

本发明的技术方案为：一种噁唑类组蛋白去乙酰化酶抑制剂，所述的抑制剂的化学结构如式(Ⅰ)所示：

式中，R＝H,Cl,CH₃,CF₃或OMe；n＝6。

进一步的，所述的抑制剂的化学结构如下所示：

进一步的，所述的抑制剂的化学结构如下所示：

进一步的，所述的抑制剂的化学结构如下所示：

进一步的，所述的抑制剂的化学结构如下所示：

进一步的，所述的抑制剂的化学结构如下所示：

本发明还提供了一种噁唑类组蛋白去乙酰化酶抑制剂的制备方法，包括以下步骤：

S1)、将15mmol盐酸羟胺和15mmol的KOH置于圆底烧瓶中，加入25mL的无水甲醇溶解，冰浴搅拌20-40min后过滤得羟胺钾溶液NH₂OK；

S2)、用25mL的NH₂OK溶液溶解1mmol的噁唑化合物1A，加入20mmol的羟胺，室温搅拌30min-1h后，TLC检测反应终点，减压除去溶剂；

S3)、然后加入适量的2mol/L的盐酸溶液酸化至PH＝3-4，二氯甲烷萃取1-3次，然后利用无水MgSO₄干燥，蒸干得粗产物；

反应式如下：