[发明专利]一种瑞林类药物的双层复合微针植入剂及其制备方法

说明书

本发明公开了一种瑞林类药物的双层复合微针植入剂，包括基质层以及设置于基质层上的针尖，所述的针尖包括药物与微针骨架材料，其与现有技术的区别在于，所述的药物为瑞林类药物，所述的微针骨架材料为丝素蛋白。本发明还公开了上述双层复合微针植入剂的制备方法。本发明中瑞林类药物与丝素蛋白自组装形成微晶结合物，既保证了微针贴片的含药量，又能够达到插入皮肤的机械性能；微针成型后，使用甲醇蒸汽处理，可调节丝素蛋白的β‑折叠的含量，控制微针的释放性能。同时，过载量的药物造成微针突释，有利于曲普瑞林快速达到点火效应，然后通过负反馈降调节性激素的合成与分泌，可在2d迅速达到去势水平。

技术领域

本发明属于医药领域，具体涉及一种瑞林类药物的双层复合微针植入剂及其制备方法。

背景技术

瑞林类药物是指以促性腺激素释放激素(gonadotropin-releasing hormone，GnRH)结构为基础的一类人工合成的多肽类药物。瑞林类药物的作用机制是首先作用于垂体，导致促黄体生成激素和促卵泡激素的合成和释放，引起雄性睾丸激素刺激睾酮的产生，雌性卵巢诱导雌激素合成，称为点火效应。然后通过负反馈作用于垂体，达到垂体脱敏，通过降调节使性激素水平下降。FDA批准其用于治疗中枢性性早熟，激素依赖性前列腺癌、卵巢癌、乳腺癌、子宫内膜异位症、子宫肌瘤以及辅助生殖等。

目前，瑞林类的药物制剂主要是一种以PLGA(聚乳酸-羟基乙酸共聚物)作为缓释材料的注射微球混悬液(3.75mg/28d)，肌肉注射给药。而微球制剂使用合成类聚合物PLGA，其长期降解产物会引起炎症反应以及药物的不完全释放和活性丧失，长期使用存在安全性问题；必须冷链储存和运输；使用前需复溶；需要专业医护人员操作，产生针头等医用废弃物；肌肉注射，引起疼痛，尤其不适于儿童给药。

微针是使用微加工技术制造的，能够穿透生物膜形成微米级药物通道的针形突起。微针能够穿透角质层，增加药物的渗透，同时具有微创无痛及可自主给药等优势，被广泛研究用于生物大分子药物的经皮递送和疫苗接种。微针的长度通常为25～2000μm，根据负载和递送药物的方式主要分为实心微针，涂布微针，空心微针，可溶微针和溶胀微针。其中，可溶微针穿透皮肤后，不需要取出，所用的高分子材料无毒可降解，可实现药物的即时释放，必要时也能与药物形成储库，缓慢持续地释放药物。近年来，可溶微针作为长效缓释制剂被用于阿尔兹海默症、癌症、免疫和避孕等方面。

2011年，Ito等人使用硫酸软骨素制备了亮丙瑞林的速溶微针。使用微模具法，将药物与硫酸软骨素的混合溶液倒入圆锥形的模具中，减压脱气后干燥，得到长度为500μm，基底直径为300μm的微针贴片。

2017年，CHEN等人使用壳聚糖制备戈舍瑞林长效微针。使用双重铸造工艺来制备微针。将载有药物的水凝胶倒入PDMS模具上，通过离心填充模具型腔。当第一层干燥后，随后将第二层聚乙烯醇/聚乙烯吡咯烷酮溶液倒入离心，将填充的模具在室温下风干过夜，然后放入37℃的干燥器中干燥1d。微针应用于小鼠后，血清睾丸激素水平在第14天升高至峰值，然后在第21天降至去势水平，去势水平维持了2周。

现有的瑞林类的速溶微针，无法达到长效缓释的作用，每日给药不利于儿童用药。而现有报道的长效微针贴片在给药后的21d才能达到去势水平，且微针给药后需一直贴于皮肤表面，使用不便。

目前，可溶微针的有效药物通常仅限于微针的针尖部分，由于药物的加入会减弱微针的机械性能，单根微针的载药量通常在几纳克到几十纳克之间，在微针贴片尺寸合理的前提下，此载药量难以达到瑞林类制剂的给药需求。同时，药物与聚合物的比例应保证既能够快速达到点火效应又能够维持长期释放。因此，如何设计药物与聚合物的比例，在保证微针的机械性能的同时提高可溶微针的载药量，在快速起效的同时又能长效缓释是一个瑞林类可溶微针亟待解决的问题。

发明内容

本发明针对上述现有技术存在的不足，提供一种瑞林类药物的双层复合微针植入剂及其制备方法，可用于长效缓释瑞林类的多肽药物。

具体技术方案如下：