[发明专利]一种包含去氧孕烯和炔雌醇的药物组合物及其制备方法和应用

说明书

本发明提供一种包含去氧孕烯和炔雌醇的药物组合物，所述包含去氧孕烯和炔雌醇的药物组合物的制备原料包括去氧孕烯、炔雌醇、亚硫酸盐、润滑剂、崩解剂和稀释剂。本发明提供的包含去氧孕烯和炔雌醇的药物组合物通过干法混合直接压片工艺制备，可以有效控制去氧孕烯和炔雌醇的氧化降解，从而提高包含去氧孕烯和炔雌醇的药物组合物的稳定性；本发明提供的包含去氧孕烯和炔雌醇的药物组合物，通过高效液相色谱法测定其杂质，在24个月内杂质总量低于活性药物总峰面积的0.1％，有效地维持了活性药物成分的含量，确保了患者的用药安全性和有效性。

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种包含去氧孕烯和炔雌醇的药物组合物及其制备方法和应用。

背景技术

去氧孕烯是由荷兰欧伽农公司研制的第三代孕激素，其主要用途是与雌激素(如炔雌醇)复配，制备复方口服避孕药。与其他孕激素和雌激素组成的第一代和第二代口服避孕药比较，具有更高的效果及更低的毒副作用。由于去氧孕烯和炔雌醇极易氧化降解，药物稳定性问题增加了该产物开发的难度。

US5527543A公开了含一种或多种类固醇药物颗粒的制备方法，该专利为原研产品的美国专利，所述含药颗粒的制备方法包括以下步骤：将一种或多种类固醇及润滑剂溶解于有机溶剂得到含药溶液，所述含药溶液包括抗氧化剂；将含药溶液与稀释剂混合后，再加热除去有机溶剂得到含药颗粒；所述类固醇药物包括去氧孕烯、炔雌醇、炔诺孕酮及炔诺酮中的一种或多种；所述有机溶剂包括丙酮、二氯甲烷、乙醇、甲醇、异丙醇中的一种或多种混合溶剂。本专利所述药物颗粒的制备方法需用到有机溶剂配制含药溶液，然后通过加热方式除去有机溶剂；该制备工艺复杂，耗时较长，对设备要求较高，同时产品中存在残留溶剂，从而影响患者服药的安全性。另外加热过程也可能会影响去氧孕烯和炔雌醇的化学稳定性。

根据原研产品的说明书可知，原研产品加入抗氧化剂α-生育酚以提高产品的稳定性；因α-生育酚为油状液体，必须通过溶解于有机溶剂才能加入含药颗粒中，说明原研产品无法避免使用有机溶剂。因此，如何开发一种稳定的包含去氧孕烯和炔雌醇的药物组合物，使其可以在较长时间内，同时保证去氧孕烯和炔雌醇的稳定性；以及如何开发一种简单易控的包含去氧孕烯和炔雌醇的药物组合物的生产工艺，使其在缩短工艺时间的同时，避免使用有机溶剂及加热过程，成为目前亟待解决的问题。

发明内容

针对现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种包含去氧孕烯和炔雌醇的药物组合物及其制备方法和应用。本发明提供的包含去氧孕烯和炔雌醇的药物组合物可以控制去氧孕烯和炔雌醇的氧化降解，提高包含去氧孕烯和炔雌醇的药物组合物的稳定性；本发明提供的包含去氧孕烯和炔雌醇的药物组合物，通过HPLC测定其杂质，在24个月内杂质总量低于活性药物总峰面积的0.1％，有效地维持了活性药物成分的含量，确保了患者的用药安全性和有效性；本发明提供的包含去氧孕烯和炔雌醇的药物组合物可以采用简单易控的生产工艺，缩短工艺时间，同时避免使用有机溶剂及加热过程。

为达到此发明目的，本发明采用以下技术方案：

第一方面，本发明提供一种包含去氧孕烯和炔雌醇的药物组合物，所述包含去氧孕烯和炔雌醇的药物组合物的制备原料包括去氧孕烯、炔雌醇、亚硫酸盐、崩解剂和稀释剂。

在本发明中，活性药物成分包括去氧孕烯和炔雌醇。

在本发明中，通过添加亚硫酸盐可以控制去氧孕烯和炔雌醇的氧化降解，从而提高包含去氧孕烯和炔雌醇的药物组合物的总体稳定性。

在本发明中，去氧孕烯和炔雌醇的结构式如下所示：

在本发明中，与去氧孕烯有关的杂质包括去氧孕烯欧洲药典杂质D，结构式如下所示：

在本发明中，与炔雌醇有关的杂质主要包括6α-羟基炔雌醇、6β-羟基炔雌醇、6-氧代炔雌醇和Δ9,11-炔雌醇，结构式如下所示：