[发明专利]犬尿喹啉酸在制备改善HIV-1相关神经认知功能障碍药物中的应用

说明书

本发明公开了犬尿喹啉酸在制备改善HIV‑1相关神经认知功能障碍药物中的应用，所述色氨酸代谢产物包括犬尿喹啉酸或其药学上可接受的盐。在本发明中，发明人通过体外和体内试验，有效的说明了特定剂量的犬尿喹啉酸能够有效抑制HIV‑1gp120导致的神经细胞的炎症反应和凋亡，修复神经细胞损伤，减轻脑组织损伤，改善HAND造成的认知障碍，从而具有显著改善HIV并发的HAND症状的作用。

技术领域

本发明属于生物医药领域，具体涉及犬尿喹啉酸在制备改善HIV-1相关神经认知功能障碍药物中的应用。

背景技术

HIV-1是人类面临的最具有挑战的传染病之一。虽然高效抗逆转录病毒疗法(HAART，即鸡尾酒疗法)已成功地实现了有效并长期抑制艾滋病毒，但并不能全面清除艾滋病毒感染者体内的病毒。随着感染者预期寿命的延长，慢性并发症成为一个值得关注的问题。HIV-1 感染除了引起获得性免疫缺陷综合征(AIDS)以外，还会导致一系列系统性的并发症，例如慢性炎症和HIV相关神经认知功能障碍(HAND)。HAND的症状表现为涵盖轻度的认知障碍以及严重至神经系统痴呆紊乱，而且，HIV-1并发HAND的可能性很高，大约有50％的HIV感染者会表现出认知障碍，从而严重影响患者的心理健康、运动功能、学习和执行功能。相关技术表明，HAND已被划分为神经退行性疾病，而神经退行性疾病的特征是大脑和脊髓神经元的退化，这种退化可能最终导致神经认知功能的进行性改变。

目前，世界范围内对于开发可以减缓HAND疾病进展和防止神经元死亡的神经保护剂方面的研究进展缓慢，尚无明确的能够有效治疗HAND的特效药物和治疗策略。因此，亟需能够开发一种能够用于预防或治疗HIV相关神经认知功能障碍的药物或治疗方案，其不仅能够有效改善HIV患者生存质量，而且对于临床中HIV-1并发的HAND治疗及预防具有极为重要的意义。

发明内容

本发明旨在至少解决上述现有技术中存在的技术问题之一。为此，本发明提出色氨酸代谢产物犬尿喹啉酸在制备改善HIV-1相关神经认知功能障碍药物中的应用，能够有效抑制 HIV-1 gp120导致的神经细胞的炎症反应和凋亡，修复神经细胞损伤，减轻脑组织损伤，改善 HAND造成的认知障碍，从而具有显著改善HIV并发的HAND症状的作用。

本发明的第一个方面，提供色氨酸代谢产物在制备预防或治疗HIV相关神经认知功能障碍试剂中的应用。

根据本发明的第一个方面，在本发明的一些实施方式中，所述色氨酸代谢产物包括3-羟基犬尿氨酸或其药学上可接受的盐、邻氨苯甲酸或其药学上可接受的盐、犬尿喹啉酸或其药学上可接受的盐中的至少一种。

犬尿氨酸通路的起始步骤是由吲哚胺-2，3-双加氧酶(IDO-1，IDO-2)和色氨酸-2，3- 双加氧酶(TDO)两种酶将色氨酸转化为N-甲酰基-犬尿氨酸，N-甲酰基-犬尿氨酸不稳定，随即由犬尿氨酸甲酰胺酶转化为犬尿氨酸。犬尿氨酸在犬尿氨酸-3-单氧化酶(KMO)作用下完成羟基化生成3-羟基-犬尿氨酸(3-HK)；或在犬尿氨酸酶的催化下生成邻氨苯甲酸(ANA)；或在犬尿氨酸转氨酶家族的催化下生成终产物犬尿喹啉酸。因此，3-羟基-犬尿氨酸(3-HK)、邻氨苯甲酸(ANA)和犬尿喹啉酸也被认为是色氨酸代谢产物。

色氨酸代谢物参与调节包括宿主微生物群信号传导、免疫细胞反应和神经元兴奋性在内的各类生命活动过程。发明人发现，犬尿氨酸途径(KP)在艾滋病-痴呆综合征及其他炎症性脑部疾病等相关神经毒性的发病机制中发挥有重要作用。

在本发明的一些优选实施方式中，所述色氨酸代谢产物为犬尿喹啉酸或其药学上可接受的盐。

在本发明的一些更优选实施方式中，所述色氨酸代谢产物为犬尿喹啉酸。

犬尿喹啉酸，别名为4-羟基喹啉-2-甲酸，化学式为C₁₀H₇NO₃，分子量为189.17，CAS号为492-27-3，结构式如式1所示。