[发明专利]熊去氧胆酸在制备大肠杆菌性腹泻病防治药物中的应用

说明书

本发明提供熊去氧胆酸在制备大肠杆菌性腹泻病防治药物中的应用。本发明通过体外细胞试验和小鼠试验，证实熊去氧胆酸在奶牛大肠杆菌性腹泻病中可以通过抑制炎症反应，促进短链脂肪酸产生，从而起到对奶牛大肠杆菌性腹泻病的保护作用。熊去氧胆酸对奶牛大肠杆菌性腹泻病引起的结肠炎具有很好地保护作用，本发明为采用熊去氧胆酸进行奶牛大肠杆菌性腹泻病的防治奠定了理论基础。

技术领域

本发明涉及生物医药领域，具体地说，涉及熊去氧胆酸或其结合型胆汁酸或其药学上可接受的盐在制备大肠杆菌性腹泻病防治药物中的应用。

背景技术

奶牛腹泻是由多种因素引发的一类疾病，其诱因主要包括大肠杆菌、轮状病毒、冠状病毒和隐孢子虫等病原微生物，以及营养、环境和饲养管理等外界因素，其中腹泻性大肠杆菌(diarrheagenic E.coli，DEC)引起的腹泻病的发病率和死亡率较高，其感染在奶牛中十分普遍，严重危害奶牛养殖业的发展。牛群感染DEC后，主要表现为腹泻、毒血症和结肠炎等临床症状，并能导致继发感染，引起生长迟缓和发育不良。细菌携带的高致病性质粒或毒力基因往往能够编码特定的黏附素、毒素和铁载体等，导致集体免疫系统失衡，尤其DEC感染引起的炎症反应是结肠损伤的关键因素。由于发病机制还不清楚，目前临床上仍无有效的预防和治疗措施。因此，寻求针对奶牛大肠杆菌性腹泻病更为有效、安全的防治措施一直是该领域的研究热点。

动物胆汁是一类传统的中药，是一种苦味粘滞性深色碱性液体，主要来源于禽类、猪、牛、蛇、熊胆，胆汁酸是胆汁主要成分，胆汁的生理功能主要由胆汁酸介导。胆汁酸作为药物时可用来解毒、护肝利胆、降血压、抑菌消炎以及调节免疫等，广泛应用于国内外中医临床治疗。

熊去氧胆酸(Ursodeoxycholic Acid，UDCA)化学名称为3α,7β-二羟基-5β-胆甾烷-24-酸，与鹅去氧胆酸互为差向异构，区别在于7-位的羟基构型。UDCA是一种天然次级胆汁酸，广泛存在于人和动物的胆汁中，在临床上具有重要地位，已经被FDA 认可。目前临床上主要用于治疗原发性胆管炎、原发性胆汁性肝硬化和溶解胆固醇结石，同时还具有免疫调节作用，是临床保肝抗炎的一种重要药物。

临床大肠杆菌性腹泻病是一种严重危害奶牛健康的消化系统疾病，由于致病机制还不清晰，临床治疗往往以对症治疗为主，包括抗生素、营养支持、益生素或益生菌添加剂等。如果采用传统抗生素药物进行临床治疗，很容易出现多重耐药性和药物残留等问题，影响药物治疗效果，尤其是携带bla_CTX-M基因产超广谱β-内酰胺酶 (ESBL)的DEC菌株已在全球范围内广泛流行。因此，开发一种安全高效的抗菌素替代物或方法来防治奶牛大肠杆菌性腹泻病，改善奶牛肠道健康，已成为亟待解决的技术问题。

目前研究表明结肠炎和奶牛大肠杆菌性腹泻病的发生和发展密切相关。大肠杆菌性腹泻病患牛往往伴有严重的结肠炎症反应，表明结肠炎症反应在奶牛大肠杆菌性腹泻病的发生和发展中发挥着重要作用。

发明内容

本发明的目的是提供熊去氧胆酸在制备大肠杆菌性腹泻病防治药物中的应用。

本发明根据UDCA的药学性质以及奶牛大肠杆菌性腹泻病的发病特点，即UDCA 缓解结肠炎症反应，对UDCA在奶牛大肠杆菌性腹泻病可能发挥重要缓解作用进行了验证，并在充分理解已知UDCA和奶牛大肠杆菌性腹泻病的相关特性，评估实验设计的安全性和可行性的基础上，以奶牛大肠杆菌性腹泻病为主要研究对象，解析UDCA 的作用机制。本发明通过细胞模型和小鼠模型来探索新的精准高效的治疗措施，评估熊去氧胆酸对奶牛大肠杆菌性腹泻病模型的干预作用，进一步验证了熊去氧胆酸在治疗奶牛大肠杆菌性腹泻病中的重要作用。

为了实现本发明目的，第一方面，本发明提供熊去氧胆酸或其结合型胆汁酸或其药学上可接受的盐在制备大肠杆菌性腹泻病防治药物中的应用。

优选地，所述大肠杆菌为CTX-M型ESBL-DEC菌株。