[发明专利]靶向VEGFR的裂解肽偶联体及其应用

说明书

本发明涉及一种靶向VEGFR的裂解肽偶联体及其应用，本发明利用靶向VEGFR的多肽配体，与裂解肽KLU偶联，形成具有抗肿瘤效果的双功能的多肽偶联体，具体的结构如图1所示，本发明还公开了上述靶向VEGFR的裂解肽偶联体对血管内皮细胞表面VEGFR结合能力，通过细胞增殖、细胞凋亡等实验证明本发明的裂解肽偶联体可以有效抑制恶性肝癌的增殖。本发明通过上述的靶向VEGFR的裂解肽偶联体与肝动脉栓塞术联用治疗兔子肝癌实验，发现该多肽偶联体不仅能有效抑制体内肿瘤的增殖，还具有显著的体内抗血管生成的效果。进一步的生物安全性评价，发现该裂解肽偶联体药物具有较好的生物相容性，并不会引起本体的组织器官损伤。

技术领域

本发明属于生物工程领域，涉及一种多肽药物偶联体，具体是一种靶向VEGFR的裂解肽偶联体及其抗肝癌的应用。

背景技术

癌症是世界范围内一个主要的公共卫生问题。世卫组织公布2020年全球癌症数据显示，2020年中国新发癌症病例457万例，死亡病例300多万例，中国新发癌症人数位居全球第一。肝癌以肝细胞癌(hepatocellular carcinoma,HCC)为代表，是全球第五大最常见的癌症，也是第二大癌症死亡原因。不同于周围的肝实质，肝肿瘤优先由肝动脉而不是门静脉提供血管。这种血管化的差异使得选择性血管内输送药物、栓塞剂或放射性药物有望能有效治疗肝癌。研究表明，影像引导下经导管肿瘤治疗可导致肝肿瘤坏死，因此目前经导管动脉栓塞(TAE)已被广泛应用于不可切除的HCC的一线治疗。TAE和抗肿瘤剂的组合是证实延长肝癌患者的生存,但是没有公认的抗肿瘤药物治疗肝动脉。目前临床常用的化疗药比如多柔比星用于TACE容易引起化疗的耐药、肿瘤的复发和转移。因此，科学家们也尝试使用各种抗肿瘤药物应用于经肝动脉栓塞治疗，以期达到抗肿瘤的目的以及减少肿瘤的复发和转移。

研究表明，TAE诱导肿瘤坏死时，还可加重肿瘤部位缺氧，导致缺氧诱导因子1α(hypoxia inducible factor 1α，HIF-1α)和血管内皮生长因子(vascular endothelialgrowth factor,VEGF)上调。VEGF与VEGF受体(VEGFR)的结合导致磷酸化级联，触发下游细胞通路，最终导致肿瘤相关血管生成、肿瘤复发和转移。因此，肝肿瘤TAE术后的抗血管生成治疗逐渐引起人们的关注。目前,众多目标血管生成治疗药物,通过阻断VEGF信号通路已经被开发出来,如已上市的索拉非尼。然而，在临床实践中，索拉非尼的毒副作用较大，比如引起患者高血压、蛋白尿、伤口愈合不良、胃肠道穿孔等。虽然部分副作用可以通过常规治疗加以控制，但过度毒性需要减少或中断剂量，这可能会限制治疗效果。既往的一些研究表明，抗血管生成药物经动脉给药和给药肝脏肿瘤可诱导一种局限于肿瘤的抗血管生成作用。它还可以防止经动脉栓塞引起的血管生成和肿瘤生长，具有较少的不良全身影响。因此，将化疗药与抗血管生成药物联用经肝动脉栓塞给药，直接到达肿瘤部位，既可以有效抑制肿瘤的生长和抗血管生成，也可以避免系统给药带来的毒副作用。

裂解肽是一种非特异性诱导细胞裂解的药物，由于其独特的抗肿瘤机制，该类药物对化疗耐药的肿瘤细胞往往表现较强的抗肿瘤效果，因此裂解肽有望成为对付化疗耐药肿瘤细胞的有力工具。VEGFR多肽配体被报道对细胞表面的VEGFR有较强的结合能力，可以有效阻断VEGF与VEGFR的结合，从而达到抗血管生成的目的。然而，目前临床常见的TACE技术主要以化疗药多柔比星为主，至今没有报道利用裂解肽联合抗VEGFR用于TACE的治疗研究。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是针对上述问题，提供一种靶向VEGFR的裂解肽偶联体及其应用，本发明解决上述技术问题的技术方案如下：

靶向VEGFR的裂解肽偶联体，利用靶向VEGFR的多肽配体，与裂解肽KLU偶联，形成具有抗肿瘤效果的双功能的多肽偶联体。