[发明专利]肿瘤血管发生调控蛋白及其应用

说明书

本发明提出了一种肿瘤血管发生调控蛋白，所述肿瘤血管发生调控蛋白包括Arid5a和/或Arid5b。本发明的肿瘤血管发生调控蛋白，对于肿瘤血管发生、肿瘤生长和转移的机制研究具有重要的理论价值，并且对于肿瘤治疗具有十分重要的应用价值。

技术领域

本发明涉及肿瘤学、分子遗传学、分子生物学领域，具体涉及肿瘤血管发生调控蛋白及其应用。

背景技术

肿瘤血管发生是实体瘤进一步生长及转移的一个关键步骤(Weinberg RA,2008)。然而，控制肿瘤血管发生的分子及其机制仍然不清楚。肿瘤细胞通过分泌释放一些血管发生相关因子来激活血管内皮细胞，继而在肿瘤组织内部诱导产生丰富的血管网络(Husemann Y,et al.,2008)，这些新生血管将促进肿瘤的进一步生长及远端器官转移(Viallard C et al.,2017)。因此，肿瘤细胞分泌的一系列血管发生因子成为肿瘤细胞-血管内皮细胞间相互交流的纽带(Weis SM et al.,2011)，它们决定肿瘤血管发生的开启与否。通常情况下，大多数肿瘤血管发生的开启通过或者增加促血管发生因子基因的表达，或者通过下降抗血管发生因子基因的表达。其平衡与否将决定血管发生被诱导还是被抑制(Otrock ZK et al.,2007)。虽然最近的进展已经拓展了我们对于肿瘤细胞诱导血管发生机制的理解，然而，肿瘤细胞中通过转录后机制开发形成的控制血管发生基因表达平衡的机制，尤其是RNA结合蛋白在控制这个平衡中发挥的作用及机制仍然不清楚。

Arid5a(AT-rich interactive domain-containing protein 5a)是由arid5a基因编码的一种双链RNA结合蛋白，属于ARID(AT-rich interaction domain)家族成员。Arid5a与Arid5b是同源蛋白，Arid5a与Arid5b都具有抑制肿瘤的作用，以下以Arid5a示例。研究显示，缺失Arid5a上调炎性因子IL6并引发严重的自身炎性反应。Arid5a^-/-小鼠可有效抵抗博莱霉素(bleomycin)诱导的肺损伤。Arid5a可能通过其N-末端区与RORγt(Retinoicacid receptor-related orphan nuclear receptorγt)结合并抑制Th17细胞分化从而参与类风湿性关节炎发生。另外，Arid5a可通过特异性稳定Stat3的mRNA从而调节初始CD4⁺T细胞分化。研究还发现，Arid5a可稳定T-bet的mRNA从而加剧IFN-γ介导的感染性休克。值得注意的是，Arid5a的细胞浆定位对于其发挥mRNA稳定功能是关键的。这些研究表明Arid5a具有免疫功能调节功能。除此之外，Arid5a还可作为一种细胞静止(cellquiescence)标志分子以及代谢性疾病的潜在治疗靶点。总之，这些报道表明Arid5a在疾病发生及细胞进程中发挥重要作用。然而，目前关于Arid5a在肿瘤进展中的作用，尤其是Arid5a在人类肿瘤细胞中调节的信号通路及其靶基因仍不清楚。因此，阐明Arid5a在肿瘤诱导血管发生中的调控作用及其机制对于未来靶向肿瘤血管发生治疗癌症具有非常重要的应用前景。

发明内容

针对现有技术中的上述问题，本发明提出了一种肿瘤血管发生调控蛋白，对于肿瘤血管发生、肿瘤生长和转移的机制研究具有重要的理论价值，并且对于肿瘤治疗具有十分重要的应用价值。

第一方面，本发明提出了一种肿瘤血管发生调控蛋白，所述肿瘤血管发生调控蛋白包括Arid5a和/或Arid5b，所述Arid5a的氨基酸序列如SEQ ID NO.1所示。

第二方面，如SEQ ID NO.2所示，本发明提出了一种编码所述的肿瘤血管发生调控蛋白的基因。

第三方面，本发明提出了一种蛋白截短体，所述蛋白截短体为权利要求1中所述Arid5a蛋白的ARID功能区，和/或，所述蛋白截短体为权利要求1中所述Arid5b蛋白的ARID功能区。

第四方面，本发明提出了编码所述Arid5a蛋白截短体或Arid5b蛋白截短体的基因。