[发明专利]阿司匹林在制备用于预防和治疗不明原因复发性流产药物中的应用

说明书

本发明涉及阿司匹林在制备用于预防和治疗不明原因复发性流产药物中的应用。本发明在不明原因复发性流产小鼠的饮用水中添加小剂量的阿司匹林，不仅降低了胚胎吸收率，而且改善了小鼠蜕膜组织的炎症反应，降低了小鼠血清和蜕膜组织的HMGB1水平，防止不明原因复发性流产小鼠高水平的HMGB1进一步引发促炎反应，进而有效地保护和治疗不明原因复发性流产小鼠的妊娠率。

技术领域

本发明涉及阿司匹林在制备用于预防和治疗不明原因复发性流产药物中的应用，属于妇产科学领域。

背景技术

复发性流产(recurrent spontaneous abortion，RSA)是一种严重的妊娠并发症，育龄期妇女发病率为1％-5％。其目前已知的病因复杂多样，包括遗传因素异常、解剖因素异常、内分泌功能异常及免疫功能异常等，然而将近大多数患者病因尚不清楚，我们称之为不明原因复发性流产(unexplained recurrent spontaneous abortion，URSA)^[1]。对于此类患者，目前为止没有治疗的特效药，更无法鉴别不明原因复发性流产的病因，给育龄期妇女的身心健康及家庭带来沉重的负担。

复发性流产缺乏特异性临床表现，且部分治疗措施目前存在争议，对其治疗主要是根据病因针对性预防为主。对于有高危风险的妇女主要干预措施是孕激素、抗凝剂、左旋甲状腺素、二甲双胍、人绒毛膜促性腺激素、免疫调节剂和微量营养素补充剂。在抗凝剂治疗方面主要是阿司匹林，临床常用阿司匹林联合肝素应用于复发性流产主要是针对有抗磷脂抗体和有血栓形成倾向的妇女，并且阿司匹林治疗实际上可能增加没有血栓形成倾向的女性流产的风险^[2]。同时，阿司匹林又是临床上被广泛用作非甾体类抗炎药，也是体外受精胚胎移植的常规用药之一，其在人体内被血浆中的酯酶迅速去乙酰化，因此阿司匹林的大部分生物活性可归因于其主要代谢产物水杨酸(SA)，对孕妇来说非常安全。

HMGB1对于囊胚植入之前和期间的早期妊娠事件至关重要，在妊娠早期，HMGB1已被证明在胚胎植入过程中驱动促炎反应中发挥关键作用，外源性和内源性HMGB1在胚胎植入时引发炎症反应，植入部位周围HMGB1高表达，以及诱导子宫细胞蜕膜化所需的基质细胞增殖和分化。但不及时或过度的炎症刺激会使免疫平衡朝着导致不良妊娠结局的方向发展，如早产、先兆子痫等^[3]。而HMGB1被认为是一种引发炎症反应的损伤相关分子模式(DAMPs)分子，在动物实验中，HMGB1给药可导致妊娠大鼠流产^[4],在母体循环和妊娠组织中高水平的HMGB1也增加了不明原因复发性流产的妊娠风险^[5]。因此针对HMGB1开发一种药物来阻断HMGB1的表达，从而减轻促炎反应来保护不明原因复发性流产患者是一种可行的方案。

细胞外HMGB1具有多种氧化还原状态，成为多种疾病的关键分子靶点，已经使用许多预防HMGB1释放或抑制达到治疗疾病的药物^[6]，包括丙酮酸乙酯，甘草皂苷等，它们用于某些疾病，如败血症，系统性红斑狼疮，类风湿性关节炎，动脉粥样硬化和慢性肾病^[7]。阿司匹林中有效成分水杨酸可与HMGB1的结合直接抑制其促炎活性。因此将HMGB1作为SA/阿司匹林的药理学靶标，为减少炎症和炎症相关疾病的药物的作用机制提供了新的见解^[8]。同时，为针对HMGB1研究具有特异性的药物开辟了新的视角，为探索URSA潜在的治疗靶点提供一条新思路，并通过阿司匹林基于HMGB1对于URSA的保护作用，为临床治疗措施提供依据。迄今为止，对于不明原因复发性流产患者没有很好的治疗药物，对其病因尚有50％是不清楚的，HMGB1作为治疗靶点可应用于肿瘤、败血症等多种疾病，但尚无作为不明原因复发性流产患者的治疗靶点。对于复发性流产临床常用阿司匹林联合低分子肝素治疗，也有报道低剂量阿司匹林靶向于HMGB1可降低动脉粥样硬化并发症的风险，但在不明原因复发性流产却无相关研究报道。

参考文献