[发明专利]脱氢苯基阿夕斯丁类化合物的多晶型及其制备纯化方法和应用

说明书

脱氢苯基阿夕斯丁类化合物的多晶型及其制备纯化方法和应用。其中(3Z,6Z)‑3‑苯亚甲基‑6‑[(5‑叔丁基‑1H‑咪唑‑4‑基)氘代亚甲基]哌嗪‑2,5‑二酮一水合物晶型和(3Z,6Z)‑3‑苯亚甲基‑6‑[(5‑叔丁基‑1H‑咪唑‑4‑基)亚甲基]哌嗪‑2,5‑二酮一水合物晶型为质量稳定的优势晶型，其制备纯化方法简单易操作，可有效的控制反式异构体杂质的产生，得到高纯度的产物。脱氢苯基阿夕斯丁类化合物的多种晶型在制备抗肿瘤的药物中具有一定的应用价值。

本申请为中国专利申请，申请号2017800493922的分案申请

技术领域

本发明属于药物化学技术领域，涉及脱氢苯基阿夕斯丁类化合物的多晶型及其制备纯化方法和应用。

背景技术

(3Z，6Z)-3-苯亚甲基-6-[(5-叔丁基-1H-咪唑-4-基)亚甲基]哌嗪-2，5-二酮属于脱氢苯基阿夕斯丁类化合物，其结构式为：

该化合物又称为Plinabulin(KPU-2，NPI-2358)，由美国Nereus制药公司研制，是源自海洋曲霉菌的低分子环二肽phenylahistin或halimide的合成衍生物，是一种微管蛋白结合剂。Plinabulin可结合到微管蛋白的秋水仙素结合位点附近，作用于细胞，使细胞停在有丝分裂早期，而诱导细胞死亡。同时，它也抑制微管形成，及内皮细胞和MM细胞的迁移，使肿瘤脉管系统功能失常。目前该候选药物已在美国完成临床II期，正在中国及美国开展临床III期实验。

(3Z，6Z)-3-苯亚甲基-6-[(5-叔丁基-1H-咪唑-4-基)氘代亚甲基]哌嗪-2，5-二酮属于氘代脱氢苯基阿夕斯丁类化合物，其结构式为：

该化合物是以Plinabulin为先导化合物，通过结构改造获得的一种新型微管蛋白结合剂，具有良好的抗肿瘤活性，并且能够克服紫杉醇的耐药性，它选择性作用于内皮微管蛋白的秋水仙碱结合位点附近，抑制微管蛋白聚合，阻断微管形成，使细胞停在有丝分裂早期，进而诱导细胞死亡。同时抑制新生血管生成，阻断癌细胞供养，从而协同抑制癌细胞的快速增值。

经研究，(3Z，6Z)-3-苯亚甲基-6-[(5-叔丁基-1H-咪唑-4-基)氘代亚甲基]哌嗪-2，5-二酮IC50低于其类似物plinabulin，但其水溶性却只有39.90ng/mL，严重制约了其在临床药物中的应用。前期，本发明申请人通过大量研究已经取得制备(3Z，6Z)-3-苯亚甲基-6-((5-叔丁基-1H-咪唑-4-基)氘代亚甲基)哌嗪-2，5-二酮的关键技术。且申请了中国发明专利和PCT，专利名称为氘代脱氢苯基阿夕斯丁类化合物及其制备方法和在制备抗瘤的药物中的应用，专利申请号为201510293269.8。

Plinabulin目前申报临床的剂型为添加促溶剂的注射用浓溶液，因为是注射剂，所以对于plinabulin固体原料药的质量和稳定性必须严格要求，尤其是制得纯度高、稳定性好的晶型。药物多晶型是药物研发中的常见现象，同一药物分子的不同晶型在外观、熔点、溶解度、溶出度、生物有效性等性质方面可能会有显著差异，从而直接影响药物的稳定性、生物利用度及疗效。因此，对plinabulin多晶型的研究筛选很有必要。

同时，目前还没有关于(3Z，6Z)-3-苯亚甲基-6-[(5-叔丁基-1H-咪唑-4-基)氘代亚甲基]哌嗪-2，5-二酮的晶型及其制备方法的报道。