[发明专利]一种沃诺拉赞中间体的合成方法

说明书

本申请涉及一种沃诺拉赞中间体的合成方法，属于化合物合成技术领域。本申请提供的一种沃诺拉赞中间体的合成方法，包括以下步骤：邻氟苯甲酰氯在溶剂条件下与丙二酸二甲酯缩合成式Ⅰ所示化合物；式Ⅰ所示化合物在酸溶液条件反应生成式Ⅱ所示化合物；式Ⅱ所示化合物发生卤代反应生成式Ⅲ所示化合物；式Ⅲ所示化合物与式Ⅳ所示化合物反应得到中间体。本申请以邻氟苯甲酰氯为起始原料，通过与丙二酸二甲酯缩合反应，进而酸水解、卤代，再与式Ⅳ所示化合物对接，生成目标产物式Ⅴ所示的中间体。本申请的合成方法，工艺周期短、成本低廉、绿色环保，适宜工业化生产；原料质量转化率高达90%，所得中间体粗品的纯度达到95%以上，四步质量收率达到70%以上。

技术领域

本申请涉及一种沃诺拉赞中间体的合成方法，属于化合物合成技术领域。

背景技术

富马酸沃诺拉赞（Vonoprazan fumarate），其化学名为1-（5-（2-氟苯基）-1-（吡啶-3-基磺酰基）-1H-吡咯-3-基）-N-甲基甲酰胺富马酸盐，曾用代号TAK-438。富马酸沃诺拉赞属于钾离子(K^+,)竞争性酸阻滞剂的新一类胃酸分泌抑制剂，能够在胃壁细胞胃酸分泌的最后一步中，通过抑制钾离子对H-K-ATP酶(质子泵)的结合作用，提前终止胃酸的分泌，具有强劲、持久的抑制胃酸分泌作用。临床上用于治疗十二指肠溃疡、胃溃疡和反流性食管炎，低剂量阿司匹林引起的胃溃疡或复发性十二指肠溃疡；辅助治疗以下疾病：胃溃疡、十二指肠溃疡、特发性血小板减少性紫癜、早期胃癌、幽门螺旋杆菌感染性胃炎。

而结构式为（R为-CN或-CO₂Et）的化合物是制备富马酸沃诺拉赞的重要中间体，其纯度直接影响富马酸沃诺拉赞的收率、质量，且其收率和成本直接影响制备富马酸沃诺拉赞的生产成本。

发明内容

本申请的目的在于提供沃诺拉赞中间体的一种合成方法。本申请提供的沃诺拉赞中间体的合成方法，以邻氟苯甲酰氯为原料，成本低廉、绿色环保，适宜工业化生产。本申请中，中间体的化学式为：式Ⅴ。

为实现上述目的，本发明采用下述技术方案：

一种沃诺拉赞中间体的合成方法，包括以下步骤：

（1）邻氟苯甲酰氯在溶剂条件下与丙二酸二甲酯缩合成式Ⅰ所示化合物；

（2）式Ⅰ所示化合物在酸溶液条件下反应生成式Ⅱ所示化合物；

（3）式Ⅱ所示化合物发生卤代反应生成式Ⅲ所示化合物；

（4）式Ⅲ所示化合物与式Ⅳ所示化合物反应得到式Ⅴ所示的中间体；

其中，式Ⅰ；式Ⅱ；式Ⅲ，所述X为卤原子；式Ⅳ；式Ⅴ。

其合成路线为：

。

其中，步骤（1）中，所述溶剂的作用在于溶解邻氟苯甲酰氯，只要能将邻氟苯甲酰氯溶解即可，可以是现有的任意一种能将邻氟苯甲酰氯溶解的溶剂。为了降低生产成本，可以选择丙二酸二甲酯。

步骤（2）中，酸溶液的作用在于给式Ⅰ所示化合物提供氢原子，可以是现有任意一种酸；例如，但不限于盐酸、甲磺酸、磷酸、乙酸和硫酸中的一种或多种。其浓度不影响氢原子的提供。

步骤（3）中，卤素单质的作用在于作为保护基团取代以进行下一步反应，具体选择不影响目的实现，可以是卤素单质中的任意一种。

上述本申请的合成方法，步骤（1）需要在溶剂条件下进行、步骤（2）需要加入酸溶液，步骤（3）需要加入卤素；步骤（1）、步骤（2）和步骤（3）每一步反应完成后，都需要除掉溶剂等其他非产物才能进行下一步反应。式Ⅰ所示化合物、式Ⅱ所示化合物和式Ⅲ所示化合物皆为液体，除掉溶剂需要浓缩，增加操作难度，导致生产周期长；另外，式Ⅰ所示化合物、式Ⅱ所示化合物和式Ⅲ所示化合物气味比较难闻、有刺激性，除掉溶剂的过程还会导致生产环境差。所以，发明人考虑不将式Ⅰ所示化合物、式Ⅱ所示化合物和式Ⅲ所示化合物从反应液中拿出，直接进行下一步反应。