[发明专利]一种氮杂双环医药中间体的制备新方法

说明书

本发明涉及一种氮杂双环药物中间体，尤其是涉及一种6,6‑二甲基‑3‑氮杂双环[3.1.0]己烷或其衍生物的合成方法，通过分子内重氮基团与烯键环化构建杂原子双环化合物，并经由(胺化反应和)还原反应最终得到目标产物。

技术领域

本发明属于医药化工领域，具体涉及一种药物中间体的制备方法，特别涉及一种医药中间体6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷或其衍生物的制备方法

背景技术

药物中间体化合物是制药工业中重要的供应链环节，该供应链的产量和质量的稳定性越来越受到整个行业的重视，尤其是在传染性疾病的流行导致药品需求量猛增的时期。

已知的是，6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷(6,6-Dimethyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexane；CAS号:943516-54-9)是一种重要的医药中间体，它是很多药物如丙肝蛋白酶抑制剂博赛泼维(Boceprevir)和治疗新冠病毒的口服药(PF-07321332)合成过程中所使用的重要原料。

它们分子式如下：

常见的6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷的合成途径主要是以菊酸乙酯、功夫酸或羟基被保护的异戊烯醇作为原料，先合成中间体卡龙酸酐，卡龙酸酐再经过胺化和还原反应即可制备出6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷。

文献1开发了一种以羟基被保护的异戊烯醇和重氮乙酸乙酯为原料制备卡龙酸的方法，其主要步骤如下：

该方法以异戊烯醇酯为原料，经过重氮基团的环化反应、水解、氧化得到卡隆酸。但该方法反应步骤长，原子经济性很低，先需使用大量氧化剂将蒈醛酸或蒈醛酸内酯氧化成卡龙酸，不仅顺式产物收率低，而且产生大量废水、废盐，造成严重环境污染。

进一步地，文献2公开了一种以卡龙酸酐为起始原料制备6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷的合成路线如下：

该方法需要使用大量昂贵的氢化铝锂还原剂将卡龙酸酐还原得到6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷，生产成本高。

当然还有其他研究人员对6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷及其前体卡龙酸(酐)的合成路线进行了一定探讨，但考虑到目前以及未来丙肝以及新冠肺炎治疗带来的迅猛需求，如何得到一种绿色环保、原子经济性高的氮杂双环衍生物制备的新方法是目前亟需解决的难题。

引用文献：

文献1：CN104163759B

文献2：CN101384551B

发明内容

发明要解决的问题

如前所述，现有技术虽然提供了一些6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷及其前体卡龙酸(酐)的制备合成路线，但在长期的工业合成实践中也发现了如下的问题：

文献1以异戊烯醇或其衍生物为原料，先制备得到卡隆酸、卡龙酸酐，再由卡龙酸酐还原得到6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷。该方法反应步骤长，原子经济性低。在卡隆酸制备中需要使用大量的氧化剂，产生大量废水和废盐，环境污染严重；所制备得到的卡隆酸是个顺反混合物，需要将反式卡隆酸酐在高温下异构成顺式卡隆酸酐，增加了步骤同时能耗巨大。此外还需还原卡龙酸酐的两个羰基，使价格昂贵的氢化铝锂还原剂用量大幅增加，造成生产成本居高不下。