[发明专利]含4-苯氧基喹唑啉类化合物及其应用

说明书

本发明涉及通式Ⅰ所示的含4‑苯氧基喹唑啉类化合物及其应用其中取代基R₁、R₂和R₃具有在说明书中给出的含义。本发明还涉及通式Ⅰ的化合物具有强的抑制EGFR和c‑Met激酶的作用，并且还涉及该类化合物及其药学上的剂型在制备治疗由于c‑Met和EGFR激酶异常激活高表达所引起疾病的药物中的用途，特别是在制备治疗和/或预防癌症的药物中的用途。

技术领域

本发明还涉及新的含4-苯氧基喹唑啉类化合物具有强的抑制EGFR和c-Met激酶的作用，并且还涉及该类化合物及其药学上的剂型在制备治疗由于EGFR和c-Met激酶异常激活高表达所引起疾病的药物中的用途，特别是在制备治疗和/或预防癌症的药物中的用途。

技术背景

癌症，即恶性肿瘤，是一种严重危害人类健康的疾病。据国际癌症研究机构2020年癌症数据的统计，全球新发癌症病例1929万例，死亡病例996万例。目前，肺癌已经成为了我国发病率和死亡率最高的癌症，占癌症死亡总人数的35％。其中，非小细胞肺癌(NSCLC)的患病人数约占肺癌总人数的86％，五年生存率不足15％。近年来小分子靶向治疗因用药剂量小、副作用低等特点逐渐成为研究热点。

表皮生长因子受体(EGFR)是一种具有酪氨酸激酶活性的重要跨膜受体。研究表明在许多实体肿瘤中存在EGFR的过度表达或异常表达。EGFR与肿瘤细胞的增殖、血管生成、肿瘤侵袭、转移及细胞凋亡有关。NSCLC中另一个重要的癌基因是肝细胞生长因子(HGF)受体，也称为散射因子(sf)或c-Met，c-Met也是一种酪氨酸激酶受体。c-Met和HGF受体都和非小细胞肺癌肿瘤细胞的增殖有关。

以EGFR为靶点的分子靶向药物为肺癌患者的个体化治疗开拓了一片新天地，在临床已逐步取代了传统细胞毒性药物。以厄洛替尼(Erlotinib)和吉非替尼(Gefitinib)为代表的EGFR-TKIs，已被广泛用于治疗EGFR突变型晚期NSCLC患者，但有些患者出现原发性耐药或者在使用EGFR-TKIs后的8～10个月内出现获得性耐药，因此研究破解EGFR-TKIs的耐药机制成了晚期非小细胞肺癌患者治疗待解决的难题。

研究发现，c-Met基因扩增和T790M突变是使用EGFR抑制剂吉非替尼和厄洛替尼患者获得性耐药性的主要原因，在非小细胞肺癌、胃癌、脑癌、乳腺癌、结直肠癌、肝癌等多种常见恶性肿瘤中都能检测到c-MET异常激活。主要原因在于，c-Met为肝细胞生长因子受体，具有酪氨酸激酶活性，c-Met原癌基因可通过ERBB3-PI3K-AKT、MAPK-ERK1/2T通路绕过被抑制的EGFR磷酸化激酶通路产生扩增，扩增的c-Met通过旁路激活作用促进下游信号转导避免了EGFR-TKIs的杀伤，促使癌细胞增殖，最终导致患者对EGFR-TKIs耐药。不管是c-Met扩增还是自分泌的HGF导致的EGFR-TKI耐药，都可以通过联合抑制EGFR和c-Met来克服。c-Met激活的EGFR突变的非小细胞肺癌耐药性可从早期的联合抑制EGFR和c-Met治疗中获益。

尽管c-Met抑制剂和EGFR抑制剂已被广为报道和使用，但是鲜有文献报道了EGFR/c-Met双重抑制剂，更没有EGFR/c-Met双重抑制剂进入临床。近年来由于多数癌症对EGFR-RTKs产生耐药等原因，EGFR/c-Met双重抑制剂也越来越受到大家的重视。

INCB28060ATP竞争性的c-Met抑制剂，同时抑制RONβ，EGFR和HER-3等激酶。AMCL-10对EGFR和c-Met也有中等的抑制作用，且化合物理化性质和药代动力学性质有待优化。

发明内容

为了研制出新型高效的EGFR/c-Met双靶点抗肿瘤抑制剂，本发明人对4-苯氧基喹唑啉类化合物进行了广泛研究，通过分子对接结果及细胞和激酶抑制活性不断改变化合物的结构，设计并合成了一系列结构新颖的含4-苯氧基喹唑啉类化合物。以期筛选出活性与选择性更佳的抗肿瘤药物。

为实现上述目的，本发明提供了如下技术方案：