[发明专利]可拉伸氰基丙烯酸酯类组织粘合剂及其应用

说明书

本发明提供了包含氰基丙烯酸酯单体和软交联剂的可交联氰基丙烯酸酯粘合剂制剂，使获得的粘合剂膜的具有可拉伸性。本发明的这些氰基丙烯酸酯制剂适用于粘合组织，包括规则运动的组织。

技术领域

本发明总体涉及氰基丙烯酸酯制剂，尤其是那些可用于生物医学应用的组织粘合剂制剂。本发明特别涉及氰基丙烯酸酯制剂，其在聚合后形成可拉伸粘合剂膜，即弹性模量降低、断裂伸长率增强、并优选拉伸强度不受损的可拉伸粘合剂膜。

背景技术

氰基丙烯酸酯组织粘合剂是一种伤口闭合材料，已被开发用于替代缝合线、缝合钉和其他机械紧固件，以重新连接切口并协助受损组织的愈合。这些组织粘合剂具有机械紧固件通常不具备的优点，这些优点包括但不限于易于局部应用、抗菌保护、减少闭合材料与伤口的直接接触、继发性损伤和疤痕，以及在不需要第二次手术的情况下移除伤口闭合材料。氰基丙烯酸酯的粘合特性是由于其特殊的反应性，这有助于它们在组织表面的水分或亲核基团例如-OH或-NH₂引发下从低粘度液体快速聚合为固体粘合剂膜。这种快速聚合的性能使其能够在施用后几分钟内粘合被粘合物。

当代医用级组织粘合剂包括正丁基氰基丙烯酸酯，如(AESCULAP，美国)和(GluStitch公司，加拿大)，或2-辛基氰基丙烯酸酯，如(Ethicon，美国)，并已在全球多个地区得到广泛接受。尽管如此，氰基丙烯酸酯组织粘合剂仍有未解决的缺点，其中最主要的问题是其刚度和脆性。随着2-辛基氰基丙烯酸酯的开发，早期的氰基丙烯酸酯(包括正丁基氰基丙烯酸酯)的明显缺点已得到部分解决。然而，尽管2-辛基氰基丙烯酸酯已经作为一种改进粘合剂出现，但它仍然比活组织差得多。不可靠的机械完整性和应变抗性带来了一些危险，这些危险包括粘合剂膜过早脱落或断裂，甚至出现反应性炎性反应，当氰基丙烯酸酯组织粘合剂用于频繁运动的皮肤(如膝盖、肘部和其他关节上的皮肤)时，所述危险尤其突出。

就拉伸性能方面的问题而言，最初的方法是使用外部增塑剂，其是通过物理方式并入聚合物链的。用于氰基丙烯酸酯的许多增塑剂已在以下文献中描述：授权给Joyner等人的美国第2784127号专利、授权给O’sullivan的美国第3699127号专利、授权给Brinkmann的美国第3961966号专利、授权给Kimura的美国第4364876号专利、授权给Columbus的美国第4444933号专利、授权给Misiak的美国第6977278号专利和授权给Allies等人的英国第1529105号专利等。然而，为了实现所需的柔韧性，这些外部增塑剂的添加量足以导致氰基丙烯酸酯组合物的显著稀释，从而削弱所产生的粘合剂膜的结构完整性及其与皮肤的粘合性。此外，由于增塑剂未与聚合物链结合，可能会发生增塑剂分子向周围环境的迁移，导致皮肤刺激并最终失去柔韧性。实际上，加入外部增塑剂需要在所提到的缺点和增强柔韧性的好处之间进行折衷。

鉴于上述结果，另一种方法是在不依赖外部增塑剂的情况下为粘合剂膜提供柔韧性。这些努力包括内部塑化，其中塑化分子被整合到聚合物主链中。Berger等人的专利申请WO99/18950公开了一种包含较短C₁-C₈氰基丙烯酸烷基酯单体和较长的C₁₀-C₁₂氰基丙烯酸烷基酯单体的粘合剂制剂。该申请指出通过使用较长的氰基丙烯酸烷基酯将增塑剂整合到聚合物主链中，可以赋予聚合物膜柔韧性，并且不使其丧失粘附力。

Gasser等人的专利申请WO2012/109179中公开了一种基于氰基丙烯酸酯封端的星形聚异丁烯的三官能交联剂，从而赋予粘合剂膜类橡胶特性。该申请公开的粘合剂膜具有54％的伸长率。Kennedy等人的专利US9782433涉及类似的粘合剂组合物。交联剂的三官能度及其在组合物中的显著比例提供了高交联密度，其导致了远远超出伤口闭合粘合剂要求的增强的极限拉伸强度。该公开中的粘合剂膜具有3-6MPa的拉伸强度以及60-70％的伸长率，展示出相对刚性的机械表现，尽管其中掺入有聚异丁烯。