[发明专利]一种聚肽/聚烯烃杂化共聚物的合成方法

说明书

本发明公开了一种聚肽/聚烯烃杂化共聚物的制备方法，通过杂多官能化引发剂的设计与合成，将α‑氨基酸‑N‑羧基酸酐(NCA)的有机催化开环聚合与乙烯基单体的可控自由基聚合相结合，通过调节杂多官能化引发剂中NCA聚合引发基团和乙烯基单体聚合引发基团的相对数量、NCA单体和乙烯基单体的种类，可实现分子拓扑结构(线形、星形等)可调、链化学组成多变的聚肽/聚烯烃杂化聚合物的高效精密合成。与现有技术相比，本发明所述的方法聚合速率快，无副反应且所得杂化共聚物中无均聚物“杂质”，产物无需分离纯化，可直接使用。

技术领域

本发明属于聚合物合成技术领域，具体涉及一种聚肽/聚烯烃杂化共聚物的合成方法。

背景技术

人工合成聚肽是一类具有类天然蛋白质结构的生物大分子，与聚酯和聚碳酸酯等相比，展现出优异的生物相容性、体内无毒降解性和独特的自组装性，在刺激响应材料构筑，药物释放、基因传递、再生医学和组织工程领域有着广泛的应用。

近年来，聚肽杂化共聚物，即同时含有聚肽链段和非聚肽链段的共聚物逐渐成为研究热点。聚肽杂化共聚物中的聚肽链段可赋予共聚物优异的生物相容性、独特的刺激响应性和自组装特性，而非聚肽链段(如聚烯烃、聚酯、聚碳酸酯等)可赋予共聚物良好的溶解性、可再加工性、可控黏附性等。因此，聚肽杂化材料不仅可以模仿具有生物活性的天然蛋白质的化学组成、二级结构和固有的氢键相互作用，而且非聚肽链段的引入可使材料满足特殊应用场合的功能要求。目前已经开发了各种基于聚肽杂化共聚物的先进纳米载体，用于受控/靶向递送抗癌药物，蛋白质和核酸。此外，基于聚肽杂化共聚物制备的胶束类药物如E.G.NK911、NK105、NK012、NC6004等已经进入了不同的临床试验阶段。

然而，到目前为止，聚肽杂化共聚物的合成仍然依赖于传统的伯胺引发α-氨基酸-N-羧基酸酐(NCA)单体的开环聚合反应，即用带有伯胺基团的非聚肽大分子引发NCA单体开环聚合制备聚肽杂化共聚物。该方法的主要缺点是伯胺引发的NCA开环聚合聚合速率非常缓慢且聚合反应中伴随着由去质子化的NCA阴离子引起的副反应。由于聚合过程中链终止和链转移等副反应的存在使得所得聚肽杂化共聚物含有大量的均聚肽(通常被称为杂化共聚物中的“杂质”)。所得产物必须通过繁琐的分离纯化，才能得到具有低分子量分布的聚肽杂化共聚物。因而，基于伯胺引发的NCA开环聚合不仅聚合速率缓慢而且无法实现聚肽杂化共聚物微观结构(包括分子量、分子量分布、分子拓扑结构等)的精准调控。此外，该方法在合成聚肽杂化共聚物过程中还涉及伯胺的保护/脱保护等繁琐步骤。因此，通过高效便捷的方式获得结构明确的聚肽杂化共聚物仍然是一个挑战。

发明内容

为了克服以上技术问题，本发明的目的在于提供一种聚肽/聚烯烃杂化共聚物的合成方法，通过杂多官能化引发剂的设计与合成，将α-氨基酸-N-羧基酸酐(NCA)的有机催化开环聚合与乙烯基单体的可控自由基聚合相结合，通过调节杂多官能化引发剂中NCA聚合引发基团和乙烯基单体聚合引发基团的相对数量、NCA单体和乙烯基单体的种类，可实现分子拓扑结构(线形、星形等)可调、链化学组成多变的聚肽/聚烯烃杂化聚合物的高效精密合成。

为了实现上述目的，本发明采用的技术方案是：

一种聚肽/聚烯烃杂化共聚物的合成方法，包括以下步骤；

1)首先通过2-溴异丁酰溴或二氯乙酰氯和丙烯酸-2-羟乙基酯的高效酰化反应合成含有丙烯酸酯基团的原子转移自由基聚合(ATRP)引发剂，然后和价廉易得的仲胺型氨基醇(如N-甲基乙醇胺和二乙醇胺)发生高效的迈克尔加成反应生成杂多官能化引发剂(AB，AB₂，A₂B，A₂B₂)，所合成杂多官能化引发剂在有机溶剂中先引发乙烯基单体的可控自由基聚合，合成含有叔胺型氨基醇的聚烯烃大分子引发剂，随后在NCA聚合催化剂硫脲作用下，含有叔胺型氨基醇的聚烯烃大分子引发剂在有机溶剂中再引发氨基酸环内酸酐NCA单体聚合生成聚烯烃/聚肽杂化共聚物。