[发明专利]一种吡唑衍生物及其在制备抗肿瘤药物方面的应用

说明书

本发明属于药物化学领域，具体公开了一种吡唑衍生物及其在制备抗肿瘤药物方面的应用。本发明以不同取代基的苯乙酮为原料，经克莱森缩合，关环，再经取代，水解反应，酰胺偶联反应最终得到一系列新的吡唑类衍生物。本发明通过四氮唑盐还原法(MTT)对新化合物进行抗癌活性测试，结果显示合成的一系列吡唑类衍生物具有较好的抗癌活性。

技术领域

本发明属于药物化学领域，特别涉及一种吡唑环衍生物及其制备方法和在抗肿瘤活性中的应用。

背景技术

据美国有关研究者统计，过去十年里，全球癌症发病率升高了33％。仅2015年，就有1750万人被诊断为癌症，并有870万人因此死亡。世界卫生组织日前表示，目前癌症已成全球第二大死因，预计未来几十年癌症新发病例数将大幅增加，到2040年全球新发病例数将比2020年增加近五成。由于化疗的巨大副作用，因此需要设计和开发具有最小副作用以及更高效力的候选药物。

在过去的几十年中，抗癌药物已经从化学合成的化合物中开发。目前制药行业已经花费数十亿美元用于发现安全，有高选择性的吡唑类抗癌药物。最近，已经合成了大量有趣的吡唑衍生物。

吡唑(式a)是一种具有两个相邻氮原子C₃H₃N₂H的五元杂环。它表现出广谱的药理活性，如抗微生物，抗惊厥，抗癌，镇痛，抗炎等。

由于其不同的治疗潜力，基于含有1,2-二芳基取代的杂环化合物，吡唑环通常是最畅销的药品。市场上可用的重要吡唑类药物是阿哌沙班、塞来昔布、依碳酸瑞格列净、洛那唑、托吡唑、去甲昔布等等。塞来昔布和鲁索利替尼(式b)是重要的吡唑类衍生物抗癌药物。

2016年，Alam等人合成了一系列吡唑类衍生物，并针对H460细胞进行了生物活性测试，其中，1-苯基-3-(4-氯苯基)吡唑类似物(式c)显示出对H460癌细胞具有比较强的抑制活性(A.R.Alam,et al.Bioorganic Chemistry,2016,69:77-90)。

本发明以吡唑环为中心骨架，设计和合成了一系列结构新颖的衍生物，并筛选新衍生物的抗肿瘤活性。

发明内容

本发明以不同取代基的苯乙酮为原料，经克莱森缩合，关环，再经取代，水解反应，酰胺偶联反应最终得到一系列新的吡唑类衍生物。

吡唑环类似物结构(式I)

吡唑环衍生物的合成路线如下所示(式2)：

吡唑类衍生物的具体合成方法步骤如下：

具体合成步骤为：

(1)冰浴下，将取代酮1和草酸二乙酯溶解在溶剂中，加入新鲜制备的乙醇钠，继续搅拌至变为室温。生成β酮酸酯化合物2。其中溶剂为无水乙醇；取代酮1：草酸二乙酯：乙醇钠的摩尔比为1:1.5:3；冰浴下搅拌30min，室温搅拌10h；其中所述取代酮的取代基R₁为卤素原子，甲基，甲氧基，硝基，氰基等中的一种。

(2)冰浴下，将化合物2溶解在溶剂中，加入肼一水合物，继续搅拌至室温。关环形成吡唑环结构化合物3。其中溶剂为乙酸；化合物2：肼一水合物的摩尔比为1：1.2；冰浴下搅拌10min，室温搅拌8h。

(3)将化合物3溶解在溶剂中，加入碱和取代氯化苄，加热反应，生成化合物4。其中溶剂为乙腈；碱为碳酸钾；化合物3：碳酸钾：取代氯化苄的摩尔比为1：1.2：1.3；加热回流温度为90℃，反应时间为12h；其中所述取代基氯化苄的取代基R₂为卤原子，甲基，硝基等。