[发明专利]一种荧光标记的帕瑞肽衍生物及其用途

说明书

本发明提供了一种荧光标记的帕瑞肽衍生物及其用途，属于多肽药物制备技术领域，该帕瑞肽衍生物由香豆素类衍生物与帕瑞肽进行反应制得，生产效率高，该帕瑞肽衍生物的稳定性高，具有良好的荧光显像效果，与辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯、苯磺酰硫脲改性壳聚糖混合制得药物组合物，可应用于生长抑素受体高表达疾病的治疗。

技术领域

本发明属于多肽药物制备技术领域，具体涉及一种荧光标记的帕瑞肽衍生物及其用途。

背景技术

帕瑞肽又叫帕西瑞肽，是一种生长激素抑制剂类似物。帕瑞肽通过与生长抑素受体结合，发挥抑制性生物学作用，在治疗肢端肥大症、类癌及库欣病方面取得了显著的效果。

帕瑞肽本身结构稳定性差，见光、遇热易分解，长时间存放过程中容易发生降解产生杂质，导致帕瑞肽不稳定、质量不均匀，且使用过程中帕瑞肽的吸收代谢途径直接影响其使用效果，因此帕瑞肽的显像、可视化显得尤为重要。目前药物的显像标记主要通过放射性核素等途径来实现，但成本高、操作难度大，且会对人体产生危害。荧光标记是一种安全的显现方法，应用于帕瑞肽的吸收代谢研究可降低生产成本和操作难度。

现有技术中，专利CN111320673A公开了一种FITC标记的帕西瑞肽衍生物及其制备方法和应用，是将异硫氰酸荧光素与帕西瑞肽羟脯侧链上的氨基和赖氨酸侧链的氨基进行反应，合成帕西瑞肽衍生物，该衍生物性质稳定，具有良好的荧光显像效果，能够与生长抑素受体结合发挥药理学活性。目前对于荧光标记的帕瑞肽衍生物的研究较少，因此对帕瑞肽的结构进行修饰改性，开发新的具有荧光标记的帕瑞肽衍生物很有必要。

发明内容

本发明的主要目的在于克服现有技术中的不足，提供一种荧光标记的帕瑞肽衍生物。该帕瑞肽衍生物由香豆素类衍生物与帕瑞肽进行反应制得，生产效率高，稳定性高，具有良好的荧光显像效果，与辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯、苯磺酰硫脲改性壳聚糖混合制得药物组合物，可应用于生长抑素受体高表达疾病的治疗。

为解决上述技术问题，本发明的解决方案是：

提供一种荧光标记的帕瑞肽衍生物，结构式如下式（I）所示：

(I)。

本申请提供稳定性较高的帕瑞肽衍生物，其在常温、光照下不易分解，长时间储存后产生的杂质少，弥补了帕瑞肽稳定性差的缺陷，这可能与帕瑞肽衍生物分子结构中引入的恶唑基团有关，能够减少酰胺基团的降解；此外还能增强帕瑞肽的活性，提高对生长抑素受体高表达疾病的治疗效果。

提供上述荧光标记帕瑞肽衍生物的制备方法，包括：

步骤一、对醛基苯甲酸甲酯与盐酸羟胺反应得产物a；

步骤二、产物a与N-氯代丁二酰亚胺、丙炔醇反应得产物b；

步骤三、产物b与三溴化磷反应得产物c；

步骤四、产物c与7-羟基香豆素反应得产物d；

步骤五、产物d在酸性条件下水解，然后与三光气反应得到产物e；

步骤六、产物e与帕瑞肽反应得目标化合物。

香豆素本身并无荧光，但取代后的香豆素衍生物具有很好的荧光性能，本发明利用具有香豆素感光基团的香豆素类衍生物中的酰氯基团与帕瑞肽的氨基反应对帕瑞肽的结构进行修饰改性，其合成效率高，所得帕瑞肽衍生物的稳定性大大提高，在常温、光照下不易分解，长时间储存后产生的杂质少，弥补了帕瑞肽稳定性差的缺陷，这可能与帕瑞肽衍生物分子结构中引入的恶唑基团有关，能够减少酰胺基团的降解；此外还能增强帕瑞肽的活性，提高对生长抑素受体高表达疾病的治疗效果。

具体地，步骤一中，反应条件为室温，溶剂为甲醇水溶液，催化剂为碳酸钾。

具体地，步骤一的具体操作步骤为：