[发明专利]一种腺苷的晶型及其制备方法

说明书

本发明提供了一种腺苷的晶型，该晶型使用Cu‑Kα辐射，以2θ角度表示的X‑射线粉末衍射图谱在11.5°±1、15.2°±1、17.5°±1、18.9°±1、20.5°±1、23.0°±1、24.5°±1和27.4°±1处具有衍射峰。该晶型具有稳定性好，杂质谱更低，粒度均匀，不易降解，作为药品原料可以有效的延长药品有效期的优势。

技术领域

本发明属于药物化学领域，具体涉及一种腺苷的晶型以及该晶型的制备方法。

背景技术

腺苷(Ado，adenosine)全称腺嘌呤核苷，由腺嘌呤和戊糖结合而成。其CAS号为58-61-7，化学名称为6-氨基-9-β-D-呋喃核糖基-9H-嘌呤，化学结构式如式I所示。

腺苷作为一种内源性活性物质，在诊断冠心病等临床多方面均有广泛的应用。腺苷既是腺嘌呤核苷酸的前体，又是其代谢产物，是一种广泛存在于有机体的生理调节物。腺苷可以激活腺苷受体(A受体)发挥生理和药理作用。到目前为止，已发现腺苷的4种受体，即A1、A2、A2b、A3受体。心脏中的Al受体主要分布于心房肌、心室肌、窦房结和房室细胞表面，腺苷及其类似物通过兴奋Al受体而产生负性变时、变力、变传导作用，通过受体后信号转导机制产生心肌保护作用。A2受体依据其与腺苷的亲和力分为高亲和力的A2受体和低亲和力的A2b受体。腺苷与A2受体结合后使cAMP增加，进而扩张血管平滑肌。腺苷与A3受体结合，增加超氧化物歧化酶(SOD)和谷胱甘肽酶的活性，启动细胞的抗氧化系统，减少心肌损伤。启动的A3受体又通过促进肥大细胞脱颗粒，增加肥大细胞过敏介质的释放。腺苷对心肌的保护作用机制可能为：(1)腺苷促进微血管血流量的保持；(2)抑制中性粒细胞的功能；(3)腺苷可以改善心肌能量供给；(4)腺苷抑制氧自由基的产生；(5)腺苷恢复钙平衡；(6)腺苷促进血管修复、抑制心室重构；(7)腺苷介导的缺血预处理与缺血后处理；(8)腺苷抑制心肌细胞的凋亡。腺苷的心脏保护作用与A1、A2和A3受体的激动均有关系。

腺苷可以通过多种途径制备，包括化学合成法、生物发酵法以及通过生物组织分离纯化获得，在合成过程中易产生其他核苷类的杂质，已确认的核苷类杂质包括鸟苷、尿苷、肌苷和腺嘌呤等，虽然目前已有各种方法获得腺苷的晶型，例如，CN1629178A公开了将腺苷粗品加热溶清，0-5℃冷冻结晶12小时以上，过滤烘干得针状结晶的腺苷80g，收率60％。CN110776543A公开了将腺苷粗品加入100℃热纯水中回溶至80g/L左右，降温到10℃以下育晶后抽滤得腺苷成品633kg，产品纯度98.6％。CN111171097A公开了将腺苷溶液降温至4℃，保冷4小时结晶，过滤分离得到腺苷成品54.1g，颜色白色，液相纯度99.50％，外标含量99.68％。总收率为80.75％。CN1727356A公开了将腺苷粗品投入纯化水，在搅拌下加热至溶清，回流过滤，降温至5℃以下离心，将结晶烘干，得白色腺苷结晶。阚微娜等在HPLC法检查腺苷注射液的有关物质文献中公开了酸破坏试验、碱破坏试验、高温破坏试验、氧破坏试验、光破坏试验对杂质含量均有不同程度的影响，目前在上述制备腺苷晶型的现有技术当中，都不同程度地用到了酸、碱、高温，个别晶型也已经表现出纯度不够，也不确定得到的晶型是否稳定。因此，仍需要对腺苷的结晶工艺开展深入研究，不仅要获得稳定性好、不易降解的腺苷晶型，而且应当获得结晶后杂质含量低的晶型，从而进一步确保产品的稳定性。

发明内容

本发明的发明人考察了腺苷在不同结晶条件下得到的结晶产物，对所得结晶产物进行了X-射线粉末衍射、红外检测以及热重分析和DSC检测，发现在某些特定的结晶条件下，不仅可以得到一种稳定性良好的晶型，而且其杂质谱表现更低，增强产品的稳定性同时提升了产品的质量。

本发明提供的腺苷晶型使用Cu-Ka辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱在11.5°±1、15.2°±1、17.5°±1、18.9°±1、20.5°±1、23.0°±1、24.5°±1和27.4°±1处具有衍射峰。