[发明专利]一种咪唑并[4,5-d]嘧啶酮三环类衍生物及抗肿瘤用途

说明书

本发明涉及一种咪唑并[4,5‑d]嘧啶酮三环类衍生物及抗肿瘤用途。所述的化合物以氰基乙酸乙酯为初始原料，在乙酸水溶液中与亚硝酸钠反应得到氰基羟基亚氨基乙酸乙酯，接着在饱和碳酸氢钠溶液中用连二亚硫酸钠还原得到2‑氨基‑2‑氰基乙酸乙酯，然后与适当的胺和原甲酸三乙脂反应得到3位上不同取代的4‑氨基咪唑‑5‑羧酸乙酯，最后在三氯氧磷催化下，分别与δ‑戊内酰胺和ε‑己内酰胺反应得到缩合的咪唑并[4,5‑d]嘧啶酮三环类衍生物(d1‑d18和e1‑e13)，并分别考察了31个化合物对HT‑29人结肠癌细胞、MCF‑7乳腺癌细胞和HeLa人宫颈癌细胞的抑制作用。结果显示：以多西环素为阳性对照药，活性筛选结果表明：5个化合物对HT‑29人结肠癌细胞有一定的抑制活性；4个化合物对MCF‑7人乳腺癌细胞有一定的抑制活性；17个化合物对HeLa人宫颈癌细胞有一定的抑制活性。

技术领域

本发明涉及一种咪唑并[4,5-d]嘧啶酮三环类衍生物及抗肿瘤用途，经体外活性筛选发现：5个化合物对HT-29人结肠癌细胞有一定的抑制活性；4个化合物对MCF-7人乳腺癌细胞有一定的抑制活性；17个化合物对HeLa人宫颈癌细胞有一定的抑制活性。

背景技术

国际癌症研究机构(International Agency for Research on Cancer)发布了GLOBOCAN2020，估计了最新的癌症发病率和死亡率，并指出了全球1930万新癌症病例和近1000万癌症死亡癌症的特征是不受控制的异常细胞生长，有时还会转移，它仍然是全球死亡的主要原因之一。然而，目前的治疗方法受副作用和耐药性的限制，因此寻找新的、更安全的抗癌药物至关重要。

杂环化合物广泛应用于药物化学、农药料配位化学^[5]等领域。无数含有N-杂环的生物活性分子已经成为研究人员在药物化学中寻找有前途的先导化合物的重要目标。其中，嘌呤骨架是许多抗肿瘤药物的关键片段，例如，氟达拉滨、克拉屈滨、阿巴卡韦、阿昔洛韦、喷昔洛韦、恩替卡韦等。因此，寻找基于嘌呤骨架的抗肿瘤药物对研究人员来说仍然十分具有吸引力。而且，研究发现，许多具有生物活性的嘌呤及其类似物是通过在嘌呤骨架的N-1、C-2、N-3、C-6、N-7、C-8和N-9位置引入各种取代基而得到的。此外，杂环缩合嘌呤也是药物研究和开发的趋势和热点。

由于嘌呤类化合物在抗肿瘤方面广泛的应用，寻找和探索合成新型的咪唑并[4,5-d]嘧啶酮三环类衍生物并研究其生物活性，将为抗肿瘤药物的研发提供一定的科学依据。

本发明以常见试剂为起始原料，经四步反应合成了31个不同取代的咪唑并[4,5-d]嘧啶酮三环类衍生物，活性筛选结果表明：5个化合物对HT-29人结肠癌细胞有一定的抑制活性；4个化合物对MCF-7人乳腺癌细胞有一定的抑制活性；17个化合物对HeLa人宫颈癌细胞有一定的抑制活性。

参考文献：

[1]H.Sung,J.Ferlay,R.L.Siegel,M.Laversanne,I.Soerjomataram,A.Jemal,F.Bray,Global Cancer Statistics 2020:GLOBOCAN Estimates of Incidence andMortality Worldwide for 36Cancers in 185Countries,CA:A Cancer Journal forClinicians,71(2021)209-249.