[发明专利]一种氟化端基两亲性聚合物、其制备方法及应用

说明书

本发明涉及纳米生物材料领域，公开一种氟化端基两亲性聚合物、其制备方法及应用，聚合物如式(I)或式(II)所示，其制备方法包括：在催化剂作用下将两亲性聚合物与氟化物反应得到。该两亲性聚合物能够在水溶液中自组装形成胶束，具有更低的CMC、与白蛋白作用时更好的稳定性等特性。作为药物载体包封脂溶性抗肿瘤药物后，能够达到药物缓释的效果，减少药物在体内的突释，同时在体内能够延长药物的血液循环时间，有助于肿瘤部位的蓄积，从而达到更好的治疗效果。

技术领域

本发明涉及纳米生物材料领域，具体涉及一种氟化端基两亲性聚合物、其制备方法及应用。

背景技术

癌症是由突变细胞产生的疾病，这种突变细胞具有无限增殖和逃避细胞凋亡的能力，最终导致肿瘤形成并侵入周围组织(也称为转移)。2018年癌症仍然是全球第二大死亡原因，约有960万人死亡，占六分之一。目前，临床上治疗癌症除手术治疗外还是很大程度上依赖于放疗和化疗。

近年来，随着纳米技术的发展，聚合物纳米胶束作为纳米药物输送体系已成为增加化疗药物靶向性、降低毒副作用、提高疗效的有效途径之一。纳米胶束载药系统显示出了很多优点，包括：1)可以高剂量输送治疗药物；2)延长药物半衰期；3)可以针对细胞或组织以特定的方式靶向递送药物；4)实现可控释放、按需释放；5)可以同时递送多种类型的药物或诊断试剂进行联合治疗。然而，胶束载体进入体内后会经历一系列内环境变化，包括血液稀释效应、血液中的pH与离子浓度的变化对其影响等，这些都有可能导致胶束的解体，药物提前释放，从而减弱药物富集效果，导致严重的毒副作用，因此纳米胶束的稳定性是最终实现其药物富集能力的关键因素之一。

两亲性聚合物是较为常见的制备载药胶束的材料，具有良好的生物相容性，可再生来源，低水平的免疫原性和毒性，有多种材料作为载体的药物已被FDA批准进入临床，例如Genexol-PM为PEG-PLA包载紫杉醇形成的胶束，用于治疗多种的癌症；由多西他赛与PEG-PLA组成的BIND-014纳米粒子系统，靶向前列腺特异性膜抗原(PSMA)，显著提高药物在体内的循环时间。但是，与小分子药物相比，聚合物胶束载药系统在临床上的治疗效果并没有得到提高，其原因是胶束作为聚合物链的动态聚集体，进入血液系统会很快解离，释放所携载的药物，使得到达肿瘤部位的胶束/药物较少，因此提高胶束在血液中的稳定性是纳米胶束临床转化的迫切需求。

CN103156811 A公开了一种具有磷酸钙壳的两亲性聚合物载药胶束的制备方法，该方法在两亲性聚合物载药胶束外包载钙离子，提高胶束的稳定性并改善药物突释现象，但其存在包载钙离子易脱落，包覆不完全，稳定性提升不高的问题；CN105801873A公开，该发明采用两亲性二元分子刷聚合物构筑稳定的pH响应性单分子纳米胶束，解决了多分子纳米胶束因为其浓度，剪切力等其他因素的作用而解体的问题，但其对两亲性聚合物的结构存在很大限制。

发明内容

本发明目的在于解决纳米胶束易解离的缺陷，采用氟化端基修饰两亲性聚合物，增强聚合物胶束在血液中的稳定性，得到的聚合物胶束具有更低的临界胶束浓度，包封脂溶性抗肿瘤药物后，能够达到药物缓释的效果，减少药物在体内的突释。

为实现上述目的，本发明采用的技术方案是：

一种氟化端基两亲性聚合物，如式(I)或式(II)所示：

其中，为两亲性聚合物，A为亲水聚合物链段，B为疏水聚合物链段；所述氟化端基如式(I-1)或(II-1)所示：

其中R为任一取代基，z为1-10的整数；(II)中R取代基数与F取代数之和为5；X为连接含氟基团到疏水链端基的功能基团。