[发明专利]一种泼尼松龙及其制备方法有效

专利信息
申请号: 202111534594.0 申请日: 2021-12-15
公开(公告)号: CN114195847B 公开(公告)日: 2023-03-21
发明(设计)人: 李合兴;王海波;刘娜娜;宋文杰 申请(专利权)人: 河南利华制药有限公司
主分类号: C07J5/00 分类号: C07J5/00
代理公司: 北京八月瓜知识产权代理有限公司 11543 代理人: 袁晓雨
地址: 455000 河*** 国省代码: 河南;41
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摘要:
搜索关键词: 一种 泼尼松龙 及其 制备 方法
【说明书】:

本发明涉及化学制药技术领域,尤其是涉及一种泼尼松龙及其制备方法,制备方法包括以下步骤:以泼尼松龙中间体还原物为原料,在强酸/亚硝酸钠体系下对3,20位缩氨基脲进行脱保护,得到泼尼松龙;其中,反应体系还包括卤代烃/酯类混合溶剂。本发明在泼尼松龙中间体还原物脱保护反应过程中加入适当的混合溶剂,使脱保护反应在水相和有机相进行动态反应和传质,目标产物第一时间进入有机相,极大避免了泼尼松龙被强酸强氧化剂的破坏,并推动反应向正方向进行,减少了副反应的发生,最终提高了收率和质量。本制备方法得到的泼尼松龙质量收率在72%以上(泼尼松龙相对还原物的理论质量收率76.3%),HPLC含量达到99.4%以上,单个杂质含量均小于0.10%。

技术领域

本发明涉及化学制药技术领域,尤其是涉及一种泼尼松龙及其制备方法。

背景技术

泼尼松龙(Prednisolone),化学名称为11β,17,21-三羟基孕甾-1,4-二烯-3,20-二酮,是非常重要的甾体激素类原料药,同时可以进一步合成包括泼尼松龙磷酸钠、泼尼松龙醋酸戊酸酯等多种高附加值原料药。

目前中国、美国以及欧洲药典等均有收载,作用于糖代谢,对电解质代谢有一定影响,能减轻机体组织对损害性刺激所产生的病理反应,用于严重的支气管哮喘、严重皮肤炎等过敏性疾病,活动性风湿病、类风湿性关节炎、红斑狼疮等疾病的治疗。

现有技术中,传统的泼尼松龙制备方法包括生物转化和化学合成。

生物转化路线:

化学合成路线一:

化学合成路线二:

生物发酵路线是以氢化可的松为底物,通过节杆菌发酵1,2位脱氢制得,该制备方法存在底物投料浓度低、转化周期长、分离纯化效率低等缺点。

中国专利CN200710061258.2、CN201310348285.3采用化学合成路线一制备泼尼松龙。技术要点是对9,11位官能团和21位官能团进行改造,首先得到9-卤素-11位羟化物,然后通过金属类还原剂进行脱卤素,再通过上碘置换及水解得到目标产物泼尼松龙。存在的主要问题是脱卤过程中使用重金属铬或锌,同时使用巯基乙酸等含硫的恶臭及强刺激性辅料,对环境极为不利。

中国专利CN00136583.5采用化学合成路线二制备得到泼尼松龙中间体还原物,但并未提及任何脱保护反应的体系以及目标产物泼尼松龙的收率质量信息。

中国专利CN201510787831.2和化学合成路线二有相似之处,不同在于还原之后对21位进行酯化,然后进行脱保护,首先得到醋酸泼尼松龙,然后水解得到目标产物泼尼松龙。相比化学合成路线二增加了酯化和水解两个工序,从工艺设计的角度讲是繁杂的,并且增加了辅料和生产周期,不利于工业化生产。

因此,针对上述问题,开发一种新型的泼尼松龙的制备方法,是本领域技术人员亟需解决的一项技术问题。

发明内容

本发明的目的在于提供一种泼尼松龙的制备方法,该制备方法显著提高了泼尼松龙的收率和质量。

本发明提供的一种泼尼松龙的制备方法,包括以下步骤:

以泼尼松龙中间体还原物为原料,在强酸/亚硝酸钠体系下对3,20位缩氨基脲进行脱保护,得到泼尼松龙;

其中,反应体系还包括卤代烃/酯类混合溶剂。

现有技术中化学合成路线二脱保护的反应历程如下:

反应式1:

反应式2:

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