[发明专利]含地夸磷索钠的药用组合物及其制备方法

说明书

本发明公开了一种含地夸磷索钠的药用组合物及其制备方法，所述的药用组合物包括地夸磷索钠、缓冲剂、等渗调节剂、pH调节剂和注射用水。本发明所公开的含地夸磷索钠药用组合物不含防腐剂、质量稳定，解决了长期存放易导致不溶析出物产生问题，避免了眼部刺激副作用。加速3个月和长期3个月稳定性试验考察结果显示，本发明所制备的含地夸磷索钠的药用组合物无不溶性析出物的产生，且质量优于国内进口的多剂量包装的参比制剂。此外，处方组成中不含防腐剂，对眼睛的刺激性更小，和已有技术中不含防腐剂的发明相比，生产效率更高，副作用更小。

技术领域

本发明属药物制剂领域，具体涉及一种含地夸磷索钠的药用组合物及其制备方法。

背景技术

地夸磷索钠是一种强效的嘌呤类P2Y2受体激动剂，是一种治疗干眼症的新型药物。不同于传统的人工泪液（主要通过润滑作用改善干眼患者不适），地夸磷索钠滴眼液可通过促进黏蛋白、泪液、脂质的分泌从而提高泪膜的稳定性，同时还具有促进角膜上皮损伤修复、抑制细胞炎症反应的作用。目前，其安全性及有效性已在多个临床试验中得到证实，亚洲干眼共识协会将其作为水液缺乏型干眼的一线治疗药物，及黏蛋白缺乏型干眼的首选药物。

地夸磷索钠滴眼液最早于2010年04月16日在日本获批上市，商品名为Diquas®，规格为3%（5ml：150mg），为多剂量包装滴眼液，持证商为参天製薬株式会社（参天制药有限公司），适用于经诊断为伴随泪液异常的角结膜上皮损伤的干眼患者。该品种于2011年12月30日在韩国获批上市，商品名为DIQUAS，规格为3%（5ml：150mg）。2017年10月20日获批进口国内，商品名为丽爱思^®（Diquas^®），规格为3%（5ml：150mg）。

多剂量包装滴眼液可以供多次连续使用，常常发生药液染菌或病人发生交叉感染等情况，因其装量有不合理性，这将会影响到滴眼液在使用过程中的安全性和有效性。另外，国内上市的地夸磷索钠滴眼液其中含防腐剂苯扎氯铵，它可能减弱角膜上皮细胞之间的连结，破坏泪膜，使干眼症症状加剧，渗入眼内后可能导致神经毒性。

参天制药公司的专利CN103282039A、CN104203254A公开的信息显示地夸磷索钠滴眼液不稳定，易产生不溶性析出物。专利CN108403625A提供一种含有螯合剂的地夸磷索四钠滴眼液，所解决的问题是不溶性析出物的产生，通过在处方中加入第一螯合剂（选自二乙烯三胺五乙酸、乙二胺四亚甲基膦酸及其盐中的一种或多种），并配合其他药学上可添加的添加剂及pH调节剂的使用，该专利中公开的制剂中含有防腐剂苯扎氯铵，且该专利通过添加螯合剂提高制剂的稳定性，但螯合剂有一定的副作用，可能会增加对眼睛的刺激性。专利CN108853016A 公开了一种不含防腐剂和螯合剂的地夸磷索钠滴眼液，但处方中含壳聚糖，制备过程中需进行缓慢溶胀，生产效率低下，且眼部生理pH条件下存放仍有析出风险。因此减少地夸磷索钠滴眼液的析出和提高用药依从性尤为重要。

地夸磷索钠滴眼液的析出由防腐剂苯扎氯铵导致，降低其使用量甚至不使用能有效避免析出，但现市场上多剂量包装滴眼液若不添防腐剂，将会明显增加滴眼液的质量风险。地夸磷索钠滴眼液每天滴眼6次，每次1滴。通常滴眼液一滴药液的体积为50～75μl，结膜囊正常人群最多可容纳30μl，即地夸磷索钠滴眼液每次或每天分别需要150μl或900μl。为满足临床用量需求，使地夸磷索钠滴眼液的包装体积大于临床使用量即可。基于以上现状，亟需开发出一种不含防腐剂，生产效率高，质量稳定，患者依从性高的地夸磷索钠滴眼液，能更好的治疗干眼症状。

发明内容

为了克服上述现有技术的不足，本发明的目的在于提供了一种不添加防腐剂、解决产品析出问题、眼部刺激小、依从性高、质量稳定的含地夸磷索钠的药用组合物及其制备方法。

为实现上述目的，本发明采用的技术方案为：

本发明提供了一种含地夸磷索钠的药用组合物，该药用组合物包括：地夸磷索钠、缓冲剂、等渗调节剂、pH调节剂和注射用水。