[发明专利]肝素五糖化合物在制备脓毒症药物中的应用

说明书

本发明提供了一种肝素五糖，其能用于脓毒症或脓毒症休克治疗，降低脓毒症的死亡率，抑制脓毒症发展过程中的器官损伤，保护脓毒症中的血管内皮细胞，降低脓毒症患者血清TNF‑α、IL‑1β和/或IL‑6含量。所述肝素五糖具有微弱的抗凝活性，引起出血的风险极低，其在治疗脓毒症时，可以在判断出患者为脓毒症时即用药，无需等到患者出现明显高凝状态时，有利于早期治疗脓毒症，改善其预后。

技术领域

本发明属于药物化合物制药技术领域，具体涉及一种肝素五糖化合物在制备治疗脓毒症的药物中的应用。

背景技术

目前临床对脓毒症的定义为因机体对感染的反应紊乱所导致的危机生命的脏器功能障碍。脓毒症主因全身炎症紊乱失衡而导致的进行性内皮功能障碍，白细胞及血小板激活，抗凝/促凝系统紊乱，最后常引起多器官功能障碍综合征(MODS)。全身过度炎症反应、血管内皮细胞损伤以及被异常激活的凝血反应等是脓毒症最主要的病理生理特征。而后者则可以导致机体产生高凝状态，微循环内大量微血栓生成，从而加重机体的炎症反应。炎症与凝血互为因果，相互促进，最终导致弥漫性血管内凝血(disseminated intravascularcoagulation,DIC)和多器官功能障碍综合征(multiple organs dysfunction syndrome,MODS)，甚至多器官功能衰竭(multiple organs dysfunction failure,MOF)。伴有循环和细胞代谢障碍的脓毒症又称脓毒症休克，是脓毒症的一个亚型，其主要临床表现为持续性低血压，其院内病死率超过40％。以往临床定义脓毒症时还使用过“全身炎症反应综合征”、“全身炎性反应综合征”、因感染、创伤、烧伤等引起的“多器官功能障碍综合征”或“多器官功能失调综合征”等。

脓毒症是重症监护病房内非心脏病人死亡的主要原因，具有病情凶险，病死率高的特点。脓毒血症也是2019新型冠状病毒性肺炎(Corona Virus Disease 2019，COVID-19)严重病例的特征之一。全球每年有超过1800万严重脓毒症病例，每天约14,000人死于其并发症，且以每年1.5％～8.0％的速度上升。2018年一项脓毒症病死率研究采用了我国的全国疾病监测系统死因监测系统(National Mortality Surveillance System,NMSS)数据。根据2015年NMSS据库中居民死因的ICD编码，确定与各种感染相关的死亡患者，发现在2015年NMSS数据库报告的1937299例死亡患者中，脓毒症相关死亡占12.6％，根据人口普查数据计算的标化死亡率为66.7(95％CI66.4-67.0)例/10万。据此估计，全国当年死于脓毒症的病例约为100万。

由于脓毒症发病率高且机制十分复杂，目前临床无特异性的治疗药物，药物治疗效果欠佳，通常需要联合多种药物和器械进行综合治疗，包括：控制感染源、病灶脓肿切开引流、清除感染坏死组织，严重者须联合抗凝药、血管活化药物、激素类药物，以及ICU病房氧疗通气、肝肾功能支持等器械辅助手段，患者病死率高达30％～70％，脓毒症和脓毒症休克己成为重症医学面临的重要难题。开发脓毒症治疗药物迫在眉睫。

2001年礼来公司推出全球唯一用于治疗严重脓毒症的创新性药物“重组人活化蛋白C”drotrecoginα但因疗效不确切，且由于后期的大型临床对照研究未能再次证实rhAPC的疗效，于2011年宣告撤市。

2004年中国内地唯一批准以脓毒症为适应症的新药“血必净注射剂”由红日药业研发上市，目前在重症领域被广泛应用，但据统计数据显示，ICU临床用药血必净仅能降低8.8％的重症肺炎患者病死率，药效优势并不明显。

发明内容

本发明提供一种肝素五糖类化合物，所述化合物能够降低脓毒症的死亡率，抑制脓毒症发展过程中的器官损伤，保护脓毒症中的血管内皮细胞。

所述肝素五糖类化合物的结构如下式A结构(从左到右的5个单糖分别用D、E、F、G、H来表示)：