[发明专利]一种含酰胺的阿魏酸衍生物及其制备方法和应用

说明书

本发明属于药物合成和农业病害防治技术领域，具体涉及一种含酰胺的阿魏酸衍生物及其制备方法和应用；本发明合成的含酰胺的阿魏酸衍生物化合物可应用于制备抗植物病毒剂，能有效抑制番茄斑萎病毒，黄瓜花叶病毒病等病害。本发明含酰胺的阿魏酸类衍生物中的化合物Y1、Y2、Y8、Z1和Z2对番茄斑萎病毒和黄瓜花叶病毒表现出较好的抑制活性。其中化合物Y2对番茄斑萎病毒和黄瓜花叶病毒表现出较好的钝化活性，优于阳性对照药剂阿魏酸、宁南霉素和病毒唑。可作为防治番茄斑萎病毒和黄瓜花叶病毒等病害的药物或药剂。其结构源于天然产物，环境友好、易代谢和降解，制备工艺简单，理化性质相对稳定，应用前景广阔。

技术领域

本发明属于药物合成和农业病害防治技术领域，具体涉及一种含酰胺的阿魏酸衍生物及其制备方法和应用。

背景技术

近年来，随着植物病毒病的流行和暴发，植物病毒病对我国农作物产量和质量构成严重威胁。在农业生产中较为常见的植物病毒有番茄斑萎病毒(Tomato spotted wiltvirus,TSWV)、黄瓜花叶病毒(Cucumber mosaic virus,CMV)等，每年因植物病毒病所造成的经济损失高达200亿美元。由于病毒在植物体内具有绝对寄生性，使得植物病毒病防治较为困难。目前，主要的防治药剂有宁南霉素和病毒唑，但宁南霉素和病毒唑的田间控制效果不理想。因此，亟待开发出绿色、高效、稳定的抗植物病毒药剂。

天然产物具有丰富的结构、对目标物种的特异性、独特的作用方式和可生物降解性，已成为农药先导化合物的灵感来源。因此，基于天然产物对其进行结构修饰改造，已成为科研人员研究绿色农药的途径之一。阿魏酸是一种典型的天然酚酸，它是阿魏，当归，川穹等多种中药材的有效成分之一。药理活性研究发现，阿魏酸具有广谱的生物活性，如抑菌，消炎，抗病毒等。

发明人汪清民，王开亮，王兹稳，中国专利公开号CN102090412A于2011年06月15日公开了阿魏酸及其衍生物在农药上的应用，其用作新型抗植物病毒剂能够很好的抑制植物病毒，尤其对烟草花叶病毒显现出较好的抑制作用。在500μg/mL的浓度下，阿魏酸对烟草花叶病毒的抑制率高达80％以上，高于病毒A，病毒唑，DADHT和DHT(抑制率均低于50％)。

发明人汪清民，吴萌，王兹稳，孟垂松，王开亮，呼艳娜，王力钟，中国专利公开号CN103626652A于2014年03月12日公开了3-芳基丙烯酸及其衍生物在农药方面的应用。汪清民课题组将阿魏酸母体结构扩宽为3-芳基丙烯酸类衍生物，以不同的芳香醛为原料设计合成了一系列的3-芳基丙烯酸类衍生物。生物活性测试结果表明，该系列化合物对烟草花叶病毒具有较高的抑制率。

2015年，Anurag Khatkar等(Res.Chem.Intermed.,2015,41:299–309)通过试管稀释法评价了所合成的阿魏酸衍生物对金黄色葡萄球菌，枯草芽孢杆菌，大肠杆菌的体外抗菌活性以及对白色念珠菌和黑曲霉的抗真菌活性。MBC/MFC研究的结果表明，合成的化合物活性范围在0.14-0.24mM之间，因此它们具有较好的抗细菌和抗真菌作用。

2017年，宋宝安等(Pest Manag.Sci.,2017,73:2079–2089)通过活性亚结构拼接将喹唑啉单元引入阿魏酸母体结构中，设计以及合成一系列目标化合物并进行抗烟草花叶病毒(TMV)和黄瓜花叶病毒(CMV)活性测试。生物活性测试结果表明阿魏酸衍生物的抗TMV和CMV活性范围分别在31.8-89.5％和30.1-78.2％之间。因此，含喹唑啉的阿魏酸衍生物具有一定的抗TMV和CMV抑制活性。

2020年，Maria等(Processes.,2020,8:1401)合成了一系列新型含氮杂环丁烷-2-酮的阿魏酸衍生物，采用急性和慢性炎症模型评估了阿魏酸衍生物的体内抗炎活性。研究结果表明，在急性炎症模型中，在给药24小时后测试的化合物均体现出明显的抗炎活性，从药代动力学的角度来看，阿魏酸衍生物可归为长效化合物。在慢性炎症模型中，与对照组相比，化合物减少了肉芽组织的形成。