[发明专利]一种全液相合成地洛瑞林的方法

说明书

本发明提供了一种全液相合成地洛瑞林的方法，包括：将R₄‑Pyr‑His(R₃)‑Trp(Boc)‑Ser(tBu)‑Tyr(tBu)‑D‑Trp‑Leu‑OH与H‑Arg(pbf)‑Pro‑NHEt进行缩合反应，得到R₄‑Pyr‑His(R₃)‑Trp(Boc)‑Ser(tBu)‑Tyr(tBu)‑D‑Trp‑Leu‑Arg(pbf)‑Pro‑NHEt，然后将其在切割液中进行反应，得到地洛瑞林。与现有技术相比，本发明通过全液相合成法，生产工艺绿色、温和，没有使用任何剧毒、易制毒试剂，并且生产的产品纯度高，粗品可达90％以上，成本极大降低，非常适合大规模生产。

本申请要求于2021年11月05日提交中国专利局、申请号为202111308455.6、发明名称为“一种全液相合成地洛瑞林的方法”的中国专利申请的优先权，其全部内容通过引用结合在本申请中。

技术领域

本发明属于医药技术领域，尤其涉及一种全液相合成地洛瑞林的方法。

背景技术

地洛瑞林(Deslorelin)，其结构为Pyr-His-Trp-Ser-Tyr-D-Trp-Leu-Arg-Pro-NHEt，是一种促黄体激素释放激素(LHRH)，可用于治疗中枢性性早熟症，另外美国学者Shore等报告，对于晚期前列腺癌症患者，每年一次给予地洛瑞林长效埋植剂皮下埋植，能长期稳定地抑制睾酮，使其保持去势水平。

目前地洛瑞林的合成方法主要是固相合成。固相合成中需要使用大量的昂贵的多肽树脂，这不仅给企业的大规模生产带来成本的压力，而且使用溶剂多，使用易制毒试剂，环保压力大，而且在最后切肽的工序中，叔丁基很容易在酸性条件下被脱除，生成其他杂质产物，导致产品粗品纯度低。

发明内容

有鉴于此，本发明要解决的技术问题在于提供一种全液相合成地洛瑞林的方法，该方法得到产品粗品纯度较高。

本发明提供了一种全液相合成地洛瑞林的方法，包括：

S1)将R₄-Pyr-His(R₃)-Trp(Boc)-Ser(tBu)-Tyr(tBu)-D-Trp-Leu-OH与H-Arg(pbf)-Pro-NHEt进行缩合反应，得到R₄-Pyr-His(R₃)-Trp(Boc)-Ser(tBu)-Tyr(tBu)-D-Trp-Leu-Arg(pbf)-Pro-NHEt；R₃与R₄为氨基保护基团；

S2)将所述R₄-Pyr-His(R₃)-Trp(Boc)-Ser(tBu)-Tyr(tBu)-D-Trp-Leu-Arg(pbf)-Pro-NHEt在切割液中进行反应，得到地洛瑞林。

优选的，所述H-Arg(pbf)-Pro-NHEt按照以下方法制备：

将R₅-Arg(pbf)-OH与H-Pro-NHEt·HCl进行缩合反应后，脱除R₅保护基，得到H-Arg(pbf)-Pro-NHEt；

其中R₅为氨基保护基团。

优选的，所述R₄-Pyr-His(R₃)-Trp(Boc)-Ser(tBu)-Tyr(tBu)-D-Trp-Leu-OH按照以下方法制备：

将R₄-Pyr-His(R₃)-Trp(Boc)-Ser(tBu)-Tyr(tBu)-D-Trp-Leu-OR₂水解，得到R₄-Pyr-His(R₃)-Trp(Boc)-Ser(tBu)-Tyr(tBu)-D-Trp-Leu-OH；