[发明专利]一种洛沙坦杂质的含量检测方法

说明书

本发明涉及一种洛沙坦杂质的含量检测方法，包括以下步骤：(1)将待检测样品用稀释剂溶解；(2)用含有三重四级杆及电喷雾离子源的高效液相色谱‑质谱联用仪器进行检测，其中，杂质定量母离子为448.2，子离子为405.1，高效液相色谱的固定相为YMC‑Pack ODS‑AQ色谱柱。本发明采用液相色谱‑质谱联用测定洛沙坦杂质，依据对应基因毒性杂质残留限度，设定严谨的阈值，使用可靠的分析手段对基因毒性杂质进行针对性的分析检测，专属性强，灵敏度高，定量限1.0ppm，检测限0.3ppm；同时提高了检测精度，方法重现性好，连续进样相对标准偏差1.61％，为洛沙坦原料药的分析提供了便利，从而使得洛沙坦的质量可控，为洛沙坦实现工业化生产提供了条件。

技术领域

本发明涉及分析检测领域，具体涉及一种洛沙坦杂质的含量检测方法。

背景技术

洛沙坦是一种口服类非肽类血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂，主要用于治疗原发性高血压。其化学名为2-丁基-4-氯-5-(羟甲基)-1-[[2’-(1H-四氮唑-5-)联苯基-4-]甲基]咪唑，结构式如下所示：

美国专利US20100190996A1说明书中公开了洛沙坦的合成方法，如图1所示，化合物式2(化学名为4'-[(2-丁基-4-氯-5-羟甲基-1H-咪唑-1-基)甲基]联苯-2-甲腈)在叠氮化钠和三乙胺盐酸盐的作用下生成化合物式1，即洛沙坦。利用上述路线合成洛沙坦为市场上的主流工艺，发明人在研究上述方法合成洛沙坦的过程中，发现一种洛沙坦有关杂质，结构式如式Ⅰ所示，化学名为2-丁基-4-氯-5-(叠氮甲基)-1-[[2’-(1H-四氮唑-5-)联苯基-4-]甲基]咪唑。在化合物2与叠氮化钠反应过程中，其咪唑基5位的羟甲基可能会和叠氮化钠反应得到如式Ⅰ所示的杂质。而杂质式Ⅰ是一种第3类基因毒性杂质，根据现有的指导原则ICHM7，其限度为10ppm，使用液相方法检测和控制杂质含量较困难，检测不灵敏，难以对含量进行准确测量。

在药品的合成过程中，基因毒性杂质的控制不仅决定着药品能否上市，也对人的身体健康有重大影响。目前，尚无文献报道有关杂质式Ⅰ含量的检测方法。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是针对现有技术的现状，提供一种洛沙坦杂质的含量检测方法，该方法通过使用可靠的分析手段对基因毒性杂质进行针对性的分析检测从而能准确测定洛沙坦杂质的含量。

本发明解决上述技术问题所采用的技术方案为：

一种洛沙坦杂质的含量检测方法，所述的洛沙坦杂质为4'-[(2-丁基-4-氯-5-羟甲基-1H-咪唑-1-基)甲基]联苯-2-甲腈，所述的检测方法包括以下步骤：

(1)将含有洛沙坦杂质的样品加稀释剂稀释至合适浓度，然后进样；

(2)用含有三重四级杆及电喷雾离子源的高效液相色谱-质谱联用仪器进行检测，其中，杂质定量母离子为448.2，子离子为405.1，高效液相色谱的固定相为YMC-Pack ODS-AQ色谱柱，流动相为缓冲盐与有机溶剂的混合液，所述缓冲盐的体积百分数为20％～55％，所述有机溶剂的体积百分数为45％～80％，所述缓冲盐为铵盐，所述有机溶剂为乙腈。

优选地，所述铵盐为乙酸铵或甲酸铵。所述的流动相为乙酸铵缓冲盐溶液和乙腈。

进一步优选，流动相为10mM的乙酸铵缓冲盐溶液和乙腈，流速为每分钟0.4mL。

优选地，所述流动相的洗脱梯度为：