[发明专利]雷帕霉素在促进神经干细胞扩增中的用途

说明书

本发明公开了雷帕霉素在促进神经干细胞扩增中的用途。本发明克服了目前雷帕霉素仅作为免疫抑制剂使用的应用局限性，雷帕霉素能够显著增强神经干细胞扩增能力，可用于治疗阿尔茨海默症、帕金森氏病、亨廷顿病、缺血性脑卒中、脑和脊髓损伤等病症。

技术领域

本发明属于生物医药技术领域，具体涉及雷帕霉素在促进神经干细胞扩增中的用途。

背景技术

神经干细胞数量减少是神经退行性疾病或神经损伤难以自我修复的主要原因。成体中神经干细胞数量有限，并且难以从静息状态被激活扩增进而行使功能。神经干细胞体外扩增后的移植治疗为这些患者提供了一种切实可行的候选方案，另外在体内如果能够有效促进神经干细胞增殖对于治疗该类疾病将带来光明前景。自噬是一种保守的分解代谢机制，可降解多余或受损的蛋白质或细胞器，为细胞生长快速提供所需的氨基酸、核苷酸、脂肪酸和能量。自噬对于干细胞增殖和分化等过程是必需的，已经发现自噬在各种干细胞中被高度激活，例如诱导多能干细胞(iPS)、造血干细胞(HSCs)和神经干细胞(NSCs)等，而且自噬在神经发生中也起着至关重要的作用。到目前为止，通过调控自噬来干预神经干细胞增殖的应用产品还很少，因此亟需一种能通过诱导自噬发生的药物来促进神经干细胞的体内外扩增。

雷帕霉素(rapamycin,Rapa)，又名Sirolimus，分子式为C₅₁H₇₉NO₁₃，分子量914.17，化学名为(3S，6R，7E，9R，10R，12R，14S，15E，17E，19E，21S，23S，26R，27R，34aS)-9，10，12，13，14，21，22，23，24，25，26，27，32，33，34，34a-十六氢-9，27-二羟基-3-[(1R)-2-[(1S，3R，4R)-4-羟基-3-甲氧环己基]-1-甲基乙基]-10，21-二甲氧-6，8，12，14，20，26-六甲基-23，27-环氧-3H-吡啶并[2，1-c][1，4]氧杂氮杂三十一环烯-1，5，11，28，29(4H，6H，31H)-戊酮，CAS号53123-88-9，其结构式为如下所示：

雷帕霉素由美国家用化学品公司开发上市，它是一种新型大环内酯类免疫抑制剂，美国食品与药品管理局(FDA)批准雷帕霉素作为口服免疫抑制剂而使用，在临床上可用于器官移植的抗排斥反应和自身免疫性疾病的治疗。但是，到目前为止，雷帕霉素是否能够起到扩增神经干细胞的作用尚未见报道。

雷帕霉素是一种有效且特异性的mTOR抑制剂，通过与免疫亲和素FKBP12形成雷帕霉素-FKBP12复合物并结合于mTOR分子的FRB结构域，变构抑制mTORC1激酶活性。mTORC1在参与控制细胞生长和增殖的信号通路中起中心作用，能影响蛋白质合成、核糖体生物发生和代谢等过程。近年来，研究者们的兴趣集中在它作为抗癌药物的潜力上。然而，雷帕霉素及其类似物(雷帕洛尔)的表现并不显著，这表明靶向mTOR的治疗潜力仍有待开发。雷帕霉素还是一种自噬(autophagy)激活剂，能通过促进自噬为细胞生长提供更快的氨基酸、核苷酸、脂肪酸和能量供应。尽管mTORC1对细胞生长和增殖的调节很重要，但据我们所知，雷帕霉素靶向mTORC1以开启自噬信号进而调控神经干细胞增殖的作用还没有被探索。

发明专利CN105331583A公开了雷帕霉素用于人诱导多能干细胞(iPS)向神经元诱导分化的方法，该专利说明书阐述了雷帕霉素在加速神经元分化进程中的作用。虽然雷帕霉素在上述诱导过程中会经历神经干细胞阶段，但该专利说明书仅仅证明了雷帕霉素可加速其向神经元分化进程，并未涉及到对神经干细胞增殖的作用。而干细胞(包括神经干细胞)的增殖与分化是两个完全不同的发育阶段，受不同的调控机制所调节。该发明专利所阐述的重点是雷帕霉素促进iPS向神经元分化，而发明人发现的是雷帕霉素促进NSCs自身的增殖。二者所针对的细胞不同，所达到的效果不同，所应用的目的也不相同。此外，发明人发现的雷帕霉素可直接应用于体内(因为人体脑内有成体神经干细胞)，而上述专利无法将iPS直接用于体内来诱导。

发明内容