[发明专利]一种具有氨基侧链的截短侧耳素衍生物及其制备方法与应用

说明书

本发明属于药物化学领域，公开了一种具有氨基侧链的截短侧耳素衍生物及其制备方法与应用。所述的具有氨基侧链的截短侧耳素衍生物，为式2所示结构化合物或其药学上可接受的盐，以及式2所示结构化合物或其药学上可接受的盐的溶剂化合物、对映异构体、非对映异构体、互变异构体或其任意比例的混合物，包括外消旋混合物。该截短侧耳素衍生物具有良好的抗菌活性，特别适合作为新型抗菌药物用于动物或人全身系统感染。

技术领域

本发明属于药物化学领域，尤其涉及一种具有氨基侧链的截短侧耳素衍生物及其制备方法与应用。

背景技术

作为高发病率和高死亡率的主要病原体之一，耐多药性金黄色葡萄球菌(MRSA)通常会引起与医疗保健相关的感染，对全世界的人类健康构成严重威胁。因此，迫切需要开发具有新作用方式的新抗生素，以用于治疗由多重耐药性金黄色葡萄球菌(MRSA)引起的感染。

天然产物一直在应对人类疾病中发挥着重要作用，尤其是在传染病领域。尽管存在一些缺点，但已开发出多种天然产物或其衍生物，并被批准用作抗菌剂，例如氨曲南、万古霉素、替加环素和青霉素G。从天然产物或其半合成衍生物开发新的抗菌剂仍然是应对MRSA感染的最有效方法。

截短侧耳素(Pleuromutilin，式1)是一种天然的三环二萜类化合物，由侧耳菌Pleurotus mutilus和Pleurotus Passeckerianus培养产生，具有八个立体中心极具刚性的5-6-8三环碳骨架和C(14)的乙醇酸链等结构。

研究表明，截短侧耳素类及其衍生物对革兰氏阳性菌显示出有效的抗菌活性，且有别与临床广泛应用的其他抗菌药物，截短侧耳素及其衍生物可通过与细菌50s核糖体亚基23s RNA的肽基转移酶中心(PTC)的V区结合而抑制细菌蛋白质的合成。由于独特的作用机理，截短侧耳素及其衍生物具有与其他抗菌剂之间交叉耐药性的低发生率以及细菌对细菌耐药性的低发展倾向，同时基本不与哺乳动物细胞核糖体发生相互作用，也不干扰真核细胞中的蛋白质合成。令研究人员注意的是，截短侧耳素结构分子中C14上的侧链，能够深入核糖体亚基的疏水基团内部，提高其抗菌活性。因此，通过化学手段来修饰C14侧链一直是提高截短侧耳素衍生物成药性的重要手段。

到目前为止，通过改造其C14侧链，成功上市的抗菌药物已有兽用抗菌药泰妙菌素(Tiamulin)、沃尼妙林(Valnemulin)，人皮肤外用药瑞它妙林(Retapamulin)以及于2019年通过美国FDA审批上市，用于治疗社区获得性细菌性肺炎(CABP)的人用药乐福妙林(Lefamulin)共四款。

与基于同一母核开发成功的药物，如青霉素、头孢菌素、沙星类抗菌药动辄数十种相比，截短侧耳素仅成功开发四种抗菌药，且针对截短侧耳素类抗菌药的耐药菌尚不多见。因此，开发更多截短侧耳素类抗菌药十分必要。

发明内容

为了克服现有技术的不足和缺点，本发明的首要目的在于提供一种具有氨基侧链的截短侧耳素衍生物，此类截短侧耳素衍生物具有良好的抗菌活性，特别适合作为新型抗菌药物用于动物或人全身系统感染。

本发明的另一目的在于提供上述具有氨基侧链的截短侧耳素衍生物的制备方法。

本发明的再一目的在于提供上述具有氨基侧链的截短侧耳素衍生物的应用。

本发明目的通过以下技术方案实现：

一种具有氨基侧链的截短侧耳素衍生物，所述衍生物为式2所示结构化合物或其药学上可接受的盐，以及式2所示结构化合物或其药学上可接受的盐的溶剂化合物、对映异构体、非对映异构体、互变异构体或其任意比例的混合物，包括外消旋混合物：

其中，R为R₁或

R₁为苯基、甲基苯基的一种；