[发明专利]一种N-去甲基佐米曲普坦的制备方法

说明书

本发明公开了一种N‑去甲基佐米曲普坦的制备方法，本发明通过佐米曲普坦与脱甲基试剂反应得到N‑去甲基佐米曲普坦，本发明路线设计合理、原料易得，可操作性强、提纯方便，后处理简单，有效的缩短了制备周期，提高了工作效率，本发明制备得到的N‑去甲基佐米曲普坦，对佐米曲普坦进行质量、安全性和效能科学评价提供了重要依据，并且N‑去甲基佐米曲普坦药理活性好，可开发用于治疗偏头痛发作的药物，具有重要的应用价值。

技术领域

本发明属于药物合成技术领域，涉及一种N-去甲基佐米曲普坦的制备方法。

背景技术

佐米曲普坦，化学名为(S)-4-[3-[2-(二甲胺基)乙基]-1H-吲哚-5-甲基]-2-噁唑烷酮，是由德国Glaxo-Wellcome公司开发的抗偏头痛药物，它是一种选择性很强的5-羟色胺(5-TH1B和5-TH1D)受体激动剂，通过激动颅内血管(包括动静脉吻合处)和三叉神经系统交感神经上的5-HTIB/ID受体，收缩血管和抑制神经肽的释放缓解偏头痛的发作。目前已在英国、美国等国上市，市场前景良好。

根据公开信息报道，佐米曲普坦主要经肝脏代谢为吲哚乙酸、N-氧化物及N-去甲基佐米曲普坦，其中吲哚乙酸和N-氧化物在体内没有活性，而N-去甲基代谢物是5-羟色胺1D激动剂，活性是佐米曲普坦的2-6倍。因此为了保障佐米曲普坦的合理用药及生态环境安全，对N-去甲基佐米曲普坦进行深入的研究具有重要意义。本发明公开的N-去甲基佐米曲普坦的制备方法，可为佐必克隆的研究提供重要的支持。本发明提供的N-去甲基佐米曲普坦的制备方法，目前尚未有文献报道。

发明内容

发明目的：针对上述现有技术，本申请提供了一种N-去甲基佐米曲普坦的制备方法。

技术方案：为实现以上目的，本发明采用以下方案：

一种式ⅡN-去甲基佐米曲普的制备方法，所述制备方法包括将化合物Ⅰ在有机溶剂中与脱甲基试剂反应，得到化合物Ⅱ；其合成路线如下：

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在本发明的实施方案中，本发明提供的一种N-去甲基佐米曲普坦的制备方法，所述的有机溶剂为丙酮或者丁酮。

在本发明的实施方案中，本发明提供的N-去甲基佐米曲普坦的制备方法，所述化合物Ⅰ与有机溶剂的质量体积比（g/ml）为1:5-15。

在本发明的实施方案中，本发明提供的N-去甲基佐米曲普坦的制备方法，所述的脱甲基试剂为偶氮二甲酸二乙酯、偶氮二甲酸二异丙酯或者偶氮二甲酸二叔丁酯。

在本发明的实施方案中，本发明提供的一种式N-去甲基佐米曲普坦的制备方法，所述化合物Ⅰ与脱甲基试剂的反应摩尔比为1:1.5-5。

在本发明的实施方案中，本发明提供的一种N-去甲基佐米曲普坦的制备方法，所述反应的反应温度为0-50℃。

在本发明的实施方案中，本发明提供的一种N-去甲基佐米曲普坦的制备方法，所述反应的反应时间为6-24h。

本发明的有益结果在于：

本发明提供了式（Ⅱ）所示N-去甲基佐米曲普坦的制备方法，所述方法一步化学反应步骤即可得到目标产物，分离步骤简单，便于操作，可快速制备N-去甲基佐米曲普坦，可用于药代动力学、原料药杂质鉴定、环境控制和保护等研究，为佐米曲普坦的杂质鉴定、代谢机理、新药研究设计、环境保护等，具有重要的应用价值。

具体实施方式

实施例1

500ml三口瓶中，加入化合物Ⅰ（14.3g， 50mmol）和丙酮（70ml），然后氮气交换三次，接着缓慢加入偶氮二甲酸二乙酯（26.1g， 75mmol），室温反应12h，反应液浓缩，残留物经柱色谱纯化得化合物Ⅱ。

实施例2