[发明专利]一种吲达帕胺固体分散体及其制备方法

说明书

本发明公开了一种吲达帕胺固体分散体及其制备方法，其是将吲达帕胺和载体溶解于有机溶剂得到吲达帕胺‑载体混合溶液，然后将吲达帕胺‑载体混合溶液通过超临界流体抗溶剂技术制得。本发明提供的超临界流体抗溶剂技术可以制备得到溶出性能明显改善的吲达帕胺固体分散体，从而提高其生物利用度，改善其成药性能，并可以克服传统技术普遍存在的有机溶剂残留问题，操作条件易于控制，成分不易失活，且过程绿色高效，具有较高的安全性。

技术领域

本发明涉及一种药物固体分散体及其制备方法，具体涉及一种吲达帕胺固体分散体及其制备方法。

背景技术

吲哒帕胺为白色或类白色粉末，无臭无味。几乎不溶于水或稀盐酸，溶于乙醇或醋酸乙酯，易溶于丙酮、冰醋酸，微溶于氯仿或乙醚。是一种具有钙离子拮抗作用的口服长效利尿降压药，由于其有效的降压，且临床安全性高，副作用少，成为临床广泛使用的降血压药物之一。该药物进入体内，可选择性地集中在血管平滑肌，抑制细胞的内向钙离子流，直接扩张血管平滑肌，降低血管，收缩以及血管对升压物质反应，使血管阻力下降而产生降压作用。其利尿作用部位与噻嗪类利尿剂相同，其抗高血压与排钠利尿作用是分离的，低剂量时降压，较高剂量时其附加的利尿作用才明显。临床主要用于I、II期高血压病。

固体分散技术是目前提高难溶性药物溶解性最可靠、最有效的提高药物水溶性的方法之一，其通过减小药物粒径，增加药物在载体基质中的过饱和状态，增大药物润湿性来改善药物溶出度。同时，载体载体赋予了药物-载体聚合物较高的玻璃转化温度(Tg)，增加了无定形固体分散体的稳定性，降低了其结晶的可能性。目前常用的固体分散技术有熔融法(Melting method)、溶剂蒸发法(Solvent evaporation)、喷雾干燥法(Spray drying)、冷冻干燥法(Freeze-drying)、超临界流体技术(Supercritical Anti-solvent，SAS)、静电纺丝法(Electrospinning)等。相比传统的制备方法，超临界CO₂抗溶剂技术绿色环保、操作条件可控、溶剂残留少、适用于热敏性药物，使之成为制备微粒的高效新型技术手段。

根据操作方式分类，超临界抗溶剂技术分为气体抗溶剂法(Gas Anti-solvent，GAS)、气溶胶溶剂萃取法(Aerosol Solvent Extraction System，ASES)或称压缩流体抗溶剂沉淀法(Precipitation with a Compressed Fluid Anti-solvent，PCA)、超临界流体增强溶液分散法(Solution Enhanced Dispersion by Supercritical Fluids，SEDS)等。压缩流体抗溶剂沉淀法(Precipitation with a Compressed Fluid Anti-solvent，PCA)利用药物-载体聚合物在超临界CO₂(sc-CO₂)中较高的溶解度，CO₂经高压泵扩散到沉淀釜内，同时，药物-载体溶液通过喷嘴进入釜内与sc-CO₂交汇，使得溶剂体积迅速膨胀，溶质在溶剂中的溶解度迅速下降，在较短时间内形成较高的过饱和度，促使溶质沉淀成微小颗粒，其流程图如图1所示。超临界CO₂抗溶剂技术具有很大的局限性，只能将很少一部分化合物制成成型的粉末，并且哪些化合物适用于超临界流体抗溶剂法无规律可循。很多化合物，无论如何改变溶剂组成或反应参数，都只能得到不成形的固体或块状固体，无法得到溶解度更好的粉末或絮状物。

根据生物药剂学分类系统(BCS)分类，吲达帕胺属于第II类药物，其水溶性差，溶出度低，因此限制了口服吸收效果，降低了生物利用率。利用固体分散技术，将药物以无定形状态高度分散于载体材料中，使其在水中溶解性大大增强，从而改善吲达帕胺的生物利用度。但是现有的常规固体分散技术所制备的吲哒帕胺固体分散体存在有机溶剂残留问题，同时如何进一步提高溶出性能和生物利用度也是需要研究的内容。

发明内容