[发明专利]一种ATS-7的制备方法

说明书

本发明公开了一种ATS‑7的制备方法，包括如下步骤：（1）向釜内投入葡萄糖、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠，控制温度在23‑27℃，加入A6粗品，利用碳酸钠溶液调节反应釜内的PH为中性，再向反应釜内加入生物还原酶TG1‑1、TG2‑1和TG3‑1，保持反应温度在23‑27℃，反应结束后离心；（2）将离心后的母液打入至萃取釜静置分层，得到的水层加入乙酸乙酯萃取，有机层进入蒸馏工序；（3）将步骤（2）有机层利用氮气压至精馏釜内进行减压蒸馏，得到乙酸乙酯回收套用，釜内物料即为中间体A7。本发明提高了产品的产率，更利于工业化。

技术领域

本发明涉及医药化工技术领域，具体涉及一种ATS-7的制备方法。

背景技术

他汀类药物是一类新型降血脂药物。它们能通过对人体羟甲戊二酰辅酶(HMG-CoA) 还原酶的抑制作用，减少细胞内游离胆固醇生成，最终降低血清中总胆固醇和低密度胆固醇水平。阿伐他汀钙是他汀类药物的一个新品，是目前市场上最具市场前景的调节血脂的药物，具有起效快，降脂作用强，作用时间长等优点。

阿托伐他汀钙，适应症为高胆固醇血症原发性高胆固醇血症患者，冠心病或冠心病等危症（如：糖尿病、症状性动脉粥样硬化疾病等）合并高胆固醇血症或混合型血脂异常的患者，本品适用于：降低非致死性心肌梗死的风险，降低致死性和非致死性卒中的风险、降低血管重建术的风险，降低因充血性心力衰竭而住院的风险，降低心绞痛的风险。

目前根据已报道过的关于阿托伐他汀的合成步骤中，最重要的部分就是两个羟基的立体构型控制，因此阿托伐他汀关键中间体6-氰基-(3R,5R)-二羟基己酸叔丁酯(ATS-7)的合成近年来受到广泛的关注。美国专利(US6867306B2)中公开了一种目标产物的化学合成方法，该方法以6-氰基-5-羟基-3-氧代异丁酸叔丁酯(ATS-6)为原料，在-15℃及氮气的保护下加入硼氢化锌反应18小时，产率为53％，该方法反应时间过长，产率低，不适合工业化生产。

发明内容

本发明要解决的技术问题是提供一种ATS-7的制备方法，提高了产品的产率，更利于工业化。

为解决上述技术问题，本发明采取如下技术方案：一种ATS-7的制备方法，包括如下步骤：

（1）向釜内投入葡萄糖、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠，控制温度在23-27℃，加入A6粗品，利用碳酸钠溶液调节反应釜内的PH为中性，再向反应釜内加入生物还原酶TG1-1、TG2-1和TG3-1，保持反应温度在23-27℃，反应结束后离心；

（2）将离心后的母液打入至萃取釜静置分层，得到的水层加入乙酸乙酯萃取，有机层进入蒸馏工序；

（3）将步骤（2）有机层利用氮气压至精馏釜内进行减压蒸馏，得到乙酸乙酯回收套用，釜内物料即为中间体A7。

进一步地，步骤（2）中得到的水层加入乙酸乙酯萃取2次，合并乙酸乙酯层，得到的有机层进入蒸馏工序。

进一步地，步骤（1）中控制温度为25℃。

进一步地，步骤（3）后将分层后的水相加入活性炭，升温至80度脱色，压滤，滤液减压浓缩至体积为原来的三分之一，降温至10度，离心，用少量去离子水洗涤滤饼，烘干得葡萄糖酸钠；蒸出的水和过滤母液合并套用至下一批次生产，葡萄糖投料量减半，磷酸氢二钠，磷酸二氢钠的投料量为原来的五分之一，水相多次套用后放至污水处理中心。

进一步地，水相套用10次后放至污水处理中心。

本发明的有益效果为：

1）明的方法提高了产品的产率，更利于工业化；

2）本发明的原料可回收循环利用，减小原料投入，降低生产成本。

具体实施方式

下面将通过具体实施方式对本发明的技术方案进行清楚、完整地描述。

实施例1

一种ATS-7的制备方法，包括如下步骤：