[发明专利]小分子化合物在制备激活原始卵泡的药物中的应用

说明书

本发明提供了小分子化合物在制备激活原始卵泡的药物中的应用，属于生物技术领域。本发明聚焦于小分子化合物，筛选出了一批可促进原始卵泡激活的物质。所述的小分子化合物为如下金属盐或金属盐组合物：锰盐、钆盐、铅盐、铝盐、铬盐、铁盐、锌盐、锂盐和锰盐组合物，可作为治疗原发性卵巢功能不全患者的口服药物，具有良好的应用前景。

技术领域

本发明属于生物技术领域，具体涉及小分子化合物在制备激活原始卵泡的药物中的应用。

背景技术

女性卵巢内具有数量确定且不可再生的原始卵泡，其随着年龄的增长逐渐消耗，直到最后耗竭。抗癌药物、环境污染以及晚婚晚育等对卵巢的影响很容易导致女性生育力下降。尽管辅助生殖技术得到了广泛的应用，但是由于对生殖生理机制的不完全明确，人类依然承受着众多的生殖障碍与疾病的困扰。其中，原发性卵巢功能不全(POI)是影响女性生育能力和健康的最普遍的卵巢疾病，POI的形成与原始卵泡激活关系密切。开展人原始卵泡维持与激活的分子机制研究，阐明原始卵泡激活及卵泡发育的分子机制是对于这些卵巢疾病的诊断和治疗至关重要的。

原始卵泡库在出生前后建立产生。原始卵泡形成后，大部分的原始卵泡都保持着静止状态，只有少部分原始卵泡被周期性招募进入生长卵泡阶段，最终发育成熟和排卵。原始卵泡的前颗粒细胞收到信号，哺乳动物雷帕霉素靶点1(mTORC1)信号通路被激活，促进颗粒细胞蛋白质翻译，KIT配体(KITL)表达分泌。KITL与卵母细胞表面的KIT相结合，卵母细胞内的磷脂酰肌醇-3-激酶(PI3K)信号通路被激活，因磷酸化而活化的蛋白激酶B(AKT)磷酸化叉头基因盒子O3 alpha(FOXO3a)，导致其出核，卵母细胞活化。肿瘤抑制基因结节性硬化复合物1(TSC1)和肿瘤抑制基因结节性硬化复合物2(TSC2)组成的异二聚体可以负调控mTORC1的活化，人第10号染色体缺失的磷酸酶基因(PTEN)可以将磷脂酰肌醇-3,4,5-三磷酸酯(PIP3)去磷酸化为磷脂酰肌醇-4,5-双磷酸酯(PIP2)负调控PI3K信号通路。在小鼠中，颗粒细胞特异性敲除Tsc1和卵母细胞特异性敲除Pten都会导致原始卵泡过度激活，而抑制颗粒细胞mTORC1信号通路和卵母细胞PI3K信号通路会抑制原始卵泡的激活。卵原始卵泡不激活就会导致POI。目前采用治疗这种POI的方法主要依靠捐赠卵母细胞或者原始卵泡体外激活后手术移植。这些方法受到很多限制、需要进行手术，且成功率低。目前还没有通过口服药物促进原始卵泡激活而恢复POI患者的生育力的治疗方案。

许多的小分子化合物是人体必不可少的，它们对人的生长发育、日常生命活动有着重要作用。许多微量元素以小分子化合物形式被人体吸收，参与到人的物质循环中。钙、铁、锌、硒、锰、钼、铬等作为人必需微量元素，钙、铁、锌、硒、锰的缺乏会导致生殖障碍。铁、硒在卵泡发育过程中有着重要的作用，可以促进卵泡的生长发育；锌、锰、钙在卵母细胞成熟阶段有着重要作用，可以调节减数分裂，促进卵母细胞成熟；低浓度的钼可以提高卵母细胞质量，改善卵巢功能；铬作为必需微量元素，可以提高胰岛素功能，控制血糖。铝、砷、铅、钆、锂等虽不是人体必需元素，但在日常生活中也经常接触到。铅自然毒性低，在肠道中易形成不溶物；砷作为有毒元素，合适浓度的砷可治疗疾病，比如砒霜(三氧化二砷)可以治疗急性早幼粒细胞白血病(APL)；钆在核磁共振中常被使用，而钆可以影响钙信号震荡来影响卵母细胞的成熟；锂在电池中被广泛使用，锂盐还可治疗某些精神类疾病。

发明内容

为了克服现有技术中存在的缺点与不足，本发明的首要目的在于提供小分子化合物在制备激活原始卵泡的口服药物中的应用。本发明聚焦于小分子化合物，筛选出了一批可促进原始卵泡激活的物质，可作为治疗POI口服的药物。

本发明的目的通过如下技术方案实现：

小分子化合物在制备治疗原发性卵巢功能不全的药物中的应用，所述的小分子化合物为如下金属盐或金属盐组合物：锰盐、钆盐、铅盐、铝盐、铬盐、铁盐、锌盐、锂盐和锰盐组合物。

进一步地，所述的应用为小分子化合物在制备激活原始卵泡的药物中的应用。