[发明专利]用于合成PF-07321332的关键中间体的合成方法

权利要求书

1.一种N保护的(1R,2S,5S)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-羧酸酯的合成方法，其特征是，所述合成方法如下：

采用化合物I与2,2-二卤代丙烷发生Simmons-Smith环丙烷化反应得到化合物II，即为N保护的甲基(1R,2S,5S)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-羧酸酯的合成方法；

合成路线如下：

其中，PG为保护基团；

其中，R为以下基团：

R：

2.根据权利要求1所述的N保护的(1R,2S,5S)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-羧酸酯的合成方法，其特征是，

所述PG保护基团具体为Boc(叔丁氧羰基)，Cbz(苄氧羰基)，Fmoc(芴甲氧羰酰氯)，Bn(苯甲基)，PMB(对甲氧基苄基)，Me(甲基)，Tfa(三氟乙酰基)，Ac(乙酰基)的任意一种；具体如下：

PG：

3.根据权利要求1所述的N保护的(1R,2S,5S)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-羧酸酯的合成方法，其特征是，所述2，2-二卤代丙烷为2，2-二溴代丙烷，2，2-二氯代丙烷，2，2-二碘代丙烷及混合卤素的偕二卤代异丙烷的一种或多种；

其中，混合卤素的偕二卤代异丙烷为：

也就是说，所述2，2-二卤代丙烷为2，2-二溴代丙烷，2，2-二氯代丙烷，2，2-二碘代丙烷及混合卤素的偕二卤代异丙烷分别为：

进一步地，所述羧酸酯包括甲酯、乙酯、叔丁酯、卞酯等。

4.根据权利要求1所述的N保护的(1R,2S,5S)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-羧酸酯的合成方法，其特征是，包括以下步骤：

将有机溶剂一，锌试剂，2,2-二卤代丙烷，化合物I加入反应容器中，氮气置换，搅拌，并控制温度在-78～120℃，反应3～24小时，其中，该反应需加入催化剂，催化剂的加入时机可以和有机溶剂一，锌试剂，2,2-二卤代丙烷，化合物I一起加入，也可以达到目标温度后再加入催化剂；然后去除残余锌粉，淬灭反应，分液，提取，并合并有机相，干燥浓缩即得化合物II，即为N保护的(1R,2S,5S)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-羧酸酯；

其中，2,2-二卤代丙烷和化合物I的摩尔比为1:1到30:1；

进一步地，2,2-二卤代丙烷和化合物I的摩尔比为1:1到10:1；

进一步地，2,2-二卤代丙烷和化合物I的摩尔比为1:1到5:1；

进一步地，2,2-二卤代丙烷和化合物I的摩尔比为1:1到3:1；

其中有机溶剂一的加入量为化合物I的3～60倍体积；

其中锌试剂和化合物I的摩尔比为1～20：1；

所述催化剂的加入量为化合物I质量的0.1％～300％。

5.根据权利要求4所述的N保护的(1R,2S,5S)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-羧酸酯的合成方法，其特征是，有机溶剂一为乙醚，甲叔醚，甲基环戊基醚，异丙醚，四氢呋喃，二氧六环，2-甲基四氢呋喃，乙二醇二甲醚等可替换的醚类溶剂或其他惰性溶剂的一种或几种；

进一步地，所述其他惰性溶剂为甲苯，DMF，NMP，乙酸乙酯，乙酸异丙酯的一种或几种。

6.根据权利要求4所述的N保护的(1R,2S,5S)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-羧酸酯的合成方法，其特征是，

所述催化剂包括四氯化钛，碘，二乙基锌，乙基碘化锌，碘甲烷等可以活化反应的化合物；

所述锌试剂为锌粉、锌铜复合物、锌银复合物的一种或几种；

所述锌铜复合物为锌粉和铜盐的混合物，或者，由锌粉和铜盐原位反应得到，或者，预先制备的锌铜复合物；或者锌铜合金粉末；

所述铜盐为硫酸铜、氯化铜、氯化亚铜、碘化亚铜、溴化亚铜的一种或几种；

所述锌银复合物为锌粉和银盐的混合物，或者，由锌粉和银盐原位原位反应得到。