[发明专利]靶向LINC00624的反义寡核苷酸及其在乳腺癌治疗中的应用

说明书

本发明属于乳腺癌治疗技术领域，具体公开了靶向LINC00624的反义寡核苷酸及其在乳腺癌治疗中的应用。本发明发现了乳腺癌耐药的分子标志物LINC00624，并获得能高效靶向降解细胞中LINC00624的5种反义寡核苷酸(ASO1‑5)，对其进行了胆固醇修饰后，通过对小鼠静脉注射验证，本发明的5种反义寡核苷酸(ASO1‑5)单个或者混合使用，均能够对乳腺癌移植瘤的抑制作用，从而实现单用或联合用药，增强抗癌效果的药物。

技术领域

本发明属于乳腺癌治疗技术领域，涉及靶向LINC00624的反义寡核苷酸及其在乳腺癌治疗中的应用。

背景技术

LINC00624是一个在肿瘤细胞中高表达的长链非编码RNA。数据显示是一个新发现的长链非编码RNA。LINC00624可通过稳定ADAR1，抑制细胞内RNA感知，从而降低干扰素通路的活化并促进乳腺癌治疗耐药。同时，LINC00624高表达可以降低免疫治疗的疗效。ASO可作为工具对LINC00624进行干扰，具有转化价值。

目前已在多种肿瘤中确定了大量发挥癌基因作用的LncRNA。在乳腺癌中的相关研究发现，长链非编码基因HOTAIR的表达可促进雌激素受体(ER)的转录因子活性，从而促进他莫昔芬耐药。小鼠中MaTAR 25(Mammary Tumor-Associated RNA 25，乳腺肿瘤相关RNA25)的lncRNA可促进细胞迁移和侵袭。敲除该基因可以明显抑制小鼠乳腺癌生长及转移，该LncRNA的人基因组同源产物LINC01271高表达与乳腺肿瘤的恶性进展直接相关。因此LncRNA具有作为乳腺癌风险基因、诊断标志物、预后标志物和治疗靶点的价值。

现有研究使用的敲低长链非编码RNA表达的工具包括：小分子干扰核糖核酸(small interfering RNA,siRNA)或者短发卡RNA(short hairpin RNA)，其中具有较大临床应用潜力的是小分子干扰核糖核酸(短发卡RNA需要载体过表达到细胞中，临床转化潜力低)。目前，尚未有研究报道针对LINC00624的小分子干扰核糖核酸在乳腺癌治疗领域中的作用。

发明内容

基于现有技术存在的缺陷，本发明发现了乳腺癌耐药的分子标志物和治疗靶点LINC00624，并获得能高效靶向降解细胞中LINC00624的反义寡核苷酸，从而实现单用或联合用药，增强抗癌效果的药物。

第一方面，本发明提供了反义寡核苷酸，所述反义寡核苷酸能够特异性结合LINC00624以抑制/降解其表达。

在某些实施例中，所述反义寡核苷酸选自由如下(1)-(2)任一项所组成的组：

(1)如SEQ ID NO：1-5中任一条序列所示；

(2)如SEQ ID NO：1-5所示序列中的至少2条；

(3)能够和如(1)所示的序列在高严格性或非常高的严格性条件下杂交的序列的互补序列编码的一种或多种核苷酸。

在某些实施例中，所述反义寡核苷酸具有至少一个修饰；所述修饰选自核苷间键修饰、甲基化修饰或胆固醇修饰中的一种或多种；优选的，所述核苷间键修饰为胆固醇修饰，以便增强对癌细胞膜和细胞核膜的穿透性。

第二方面，本发明提供了一种能够治疗癌症的药物组合物，所述药物组合物种活性成分为本发明第一方面所述的反义寡核苷酸，所述癌症选自黑素瘤、肉瘤、淋巴瘤、脑癌、乳癌、肝癌、胃癌、肺癌、结肠癌；优选的，乳腺癌。

在某些实施例中，所述核苷酸存在于脂质体中或连接到药学上可接受的载体上。

第三方面，本发明提供了上述第一方面所述的反义寡核苷酸在制备具有以下任一所述功能的药物中的应用，所述应用选自：

(1)预防和/或治疗癌症；

(2)抑制癌细胞的生长；