[发明专利]一种化学抗肿瘤药物的纳米脂质微球、以及该纳米脂质微球与肿瘤免疫治疗药物的联合应用

说明书

本发明构建了：可以选择性地在肿瘤部位释放药物的抗肿瘤化学药物的纳米脂质微球；以及将该纳米脂质微球与肿瘤免疫治疗药物、例如抗PD‑1单抗(αPD‑1)联合应用于恶性肿瘤的治疗的方案。本发明主要根据对上述纳米脂质微球和肿瘤免疫治疗药物在体内起效时间的分析，设计了三种联合治疗的方案，包括同时注射上述纳米脂质微球与肿瘤免疫治疗药物，先注射上述纳米脂质微球、两天后再注射肿瘤免疫治疗药物，以及先注射肿瘤免疫治疗药物、两天后再注射上述纳米脂质微球。通过上述联合应用，能够省去在单独使用抗肿瘤化学药物的情形下需要预先给予激素的步骤，而且能够增敏免疫治疗，达到肿瘤的化学治疗效果与免疫治疗效果的协同作用。

技术领域

本发明涉及用于癌症治疗的化学药物、例如多西他赛的纳米脂质微球及其制备方法，还涉及通过联合使用该纳米脂质微球和肿瘤免疫治疗药物，实现了抗肿瘤作用的协同效果，从而得到最优治疗策略，属于公共卫生医疗领域。

技术背景

近年来，随着生活环境的持续恶化以及人口老龄化的趋势，癌症的发病率和死亡率逐年上升，严重威胁着人类的健康。作为一个亟待解决的世界性难题，癌症的治疗一直受到国内外学者的高度重视与关注。纳米材料因其独特的电学、光学、磁学和热学等性质受到了广泛的关注，被广泛应用于肿瘤治疗的研究，在生物学领域中具有较大的应用潜力，为肿瘤的治疗带来了新的机会。此外，为了取得更为理想的抑瘤效果，开展合理的联合治疗来提升抗肿瘤效果，甚至抑制肿瘤复发和转移是非常必要的。

免疫系统控制肿瘤细胞的能力是一个多世纪以前提出的，在过去几十年中得到证明，最近被用于癌症的治疗。免疫治疗药物如免疫检查点抑制剂(Immune checkpointinhibitors，ICIs)，旨在刺激免疫反应，以抑制肿瘤逃避免疫监视，临床上已广泛用于治疗恶性黑色素瘤等。ICIs主要分为细胞毒性T淋巴细胞抗原4蛋白(CTLA-4)和程序性死亡因子(PD-1) 及其配体(PD-L1和PD-L2)，迄今为止，科学家已经对各种ICIs途径进行了很好的表征。ICIs开启了癌症治疗的新纪元，并为包括恶性黑色素瘤在内的几种癌症提供了一种新的临床治疗策略。然而，仅有很少一部分患者对ICIs阻断单一疗法有良好的临床反应，临床数据显示，在绝大多数晚期实体瘤中，ICIs抗PD-1单抗(Anti-PD-1antibody,αPD-1)单独使用时，有效率仅为20％-30％左右，因此需要开发新的免疫治疗的途径。

化疗可以在一定程度上增敏免疫治疗，因为细胞毒性化学疗法的潜在免疫原性作用可以增强ICIs对免疫应答的调节作用。因而，近年来临床上出现了多种ICIs与化疗药物联合应用的方案，均取得了优于ICIs单一疗法的治疗效果。在这些联合方案中，ICIs与小分子化疗药物的联合使用备受青睐，而与紫杉烷类化疗药(如紫杉醇、多西他赛和卡巴他赛)的联合使用更广泛。例如，临床上已采用这种联合方案对非小细胞肺癌进行了广泛的研究与治疗，结果呈现明显优于单一疗法的治疗效果，患者的客观缓解率以及疾病控制率均有明显的提高。

然而相同的药物以不同的剂型给药时，药物起到最优治疗效果的时间具有显著的差异，联合治疗中不同治疗的起效时间对联合的效果具有重要影响，因此探索药物达到最优治疗效果的时间是很重要的。临床上进行免疫治疗与化学疗法组合治疗时，一般都是按照既定的给药方案进行联合治疗，并未对治疗顺序进行深入探讨，尤其是针对不同剂型的药物，很少有人研究，目前仍无定论。我们认为根据药物剂型的特点设计给药方案，才能达到最优的联合效果，即化疗药物和免疫制剂在体内相应的靶部位达到最优治疗效果的时间一致时，联合治疗才有最大治疗输出的效果。