[发明专利]一种石蒜碱的新应用：增强索拉菲尼治疗肝癌的敏感性

说明书

本发明公开了一种石蒜碱的新应用：增强索拉菲尼治疗肝癌的敏感性，提供了一种提高索拉菲尼耐药肝癌疗效的方法。主要机制是石蒜碱作为SCAP抑制剂发挥增强索拉菲尼治疗敏感性的作用。实验研究证明，石蒜碱在体内外都显著增强索拉菲尼疗效，抑制肝癌的生长。本申请发现了石蒜碱的一种新的药物应用，为索拉菲尼耐药的肝癌患者治疗提供了潜在的联合药物靶点，开发了潜在治疗新策略。而且石蒜碱在用量较少的情况下发挥了提高索拉菲尼敏感性的作用，其毒副作用很小，有望进一步研究应用于临床。

技术领域

本发明属于生物医药领域，涉及一种石蒜碱的新应用：增强索拉菲尼治疗肝癌的敏感性。

背景技术

肝癌(hepatocellular carcinoma HCC)是全球最常见的恶性肿瘤之一，是男性癌症死亡的第二大原因，女性癌症死亡的第六大原因。肝癌的潜在治疗方法，如肝移植、肿瘤切除或消融，仅限于早期肿瘤。索拉菲尼在全球许多国家被用于治疗晚期HCC，据报道，索拉菲尼延长了晚期HCC患者的中位总生存期(OS)2.3-3个月。不幸的是，许多HCC患者往往对索拉菲尼反应不良或在治疗6个月内产生耐药性。因此，索拉菲尼作为晚期肝癌的一线首选药物，在没有新的靶向药物代替前，开发新的治疗策略来提高索拉菲尼的疗效是非常重要的。

由于HBV疫苗和治疗性HCV治疗的广泛采用，病毒相关的HCC预计在不久的将来会减少。然而，非酒精性脂肪性肝炎已逐渐成为肝癌的重要驱动因素。我们发现伴有高胆固醇血症的肝癌患者更容易发生索拉菲尼耐药。但胆固醇如何影响索拉菲尼治疗肝癌的效果机制尚未阐明。固醇调控元件结合蛋白(Sterol regulatory element binding protein,SREBP)通路在肿瘤细胞生长和脂质生成过程中发挥重要作用。SREBP裂解激活蛋白(SCAP)是一种胆固醇传感器和SREBP的伴侣，主要功能是维持细胞内胆固醇的稳定水平。最近的研究表明SCAP可能与抗肿瘤治疗的敏感性有关。所以我们猜测SCAP可能是逆转索拉菲尼耐药的一个重要靶点，尝试开发以SCAP抑制剂与索拉菲尼联用的治疗新策略。

石蒜碱是石蒜科植物的鳞茎，作为一种传统的药用植物，在临床有着悠久的应用历史。我国《本草纲目》记载，石蒜具有解毒、消炎、止痛、化痰、利尿的作用。因其由明显的催吐作用，可以作为食物中毒时的催吐剂。在非洲南部，石蒜科植物也被用来治疗身体肿胀、尿路问题和皮疹发痒。近年来科学界也积极探索了石蒜碱具有多种药理作用，包括抗肿瘤，抗病毒，抗炎，抗疟疾等。但其具体的分子靶点尚不清楚，值得关注的是，石蒜碱可以降低脂质水平，增强胰岛素敏感性，其机制是通过结合胆固醇敏感器SCAP(SREBP cleavage-activating protein)，下调其蛋白水平而不改变其转录。所以本研究想探究SCAP抑制剂石蒜碱在增强索拉菲尼治疗肝癌的敏感性中的应用

目前石蒜碱在肝癌索拉菲尼耐药中的作用在国内外尚未见报道，石蒜碱的结构式如下：

发明内容

本发明所要解决的技术问题是开发石蒜碱的新应用：增强索拉菲尼治疗肝癌的敏感性。

为了解决以上技术问题，本发明提供了SCAP抑制剂石蒜碱在增强索拉菲尼治疗肝癌的敏感性中的应用

上述应用中，石蒜碱和索拉菲尼在耐药肝癌细胞系PLC/PRF/5中的使用浓度是4μmol/L和6μmol/L。

上述应用中，石蒜碱和索拉菲尼在肝癌异种种植裸鼠中的使用浓度是10mg/kg/day和30mg/kg/day。

上述抗肝癌或抗肝癌细胞的产品中，所述肝癌可为肝细胞癌。

本申请中，抗肝癌、抗肝细胞癌、抗肝癌活性或抗肝癌细胞活性具体可为抑制肝癌细胞增殖、迁移、侵袭，改变肝癌细胞的细胞，周期促进肝癌细胞凋亡，抑制肝癌异种种植瘤的生长。